[发明专利]作为5－HT1A受体配体的苯并二烷甲胺的吲哚基烷基衍生物

说明书

                         发明背景

比利时专利635,203公开了式中R¹是H或甲基，R²是H或OH,n是0或1和Y是一或二羟基、甲氧基或亚甲二氧基的下式化合物作为延续时间长和神经毒性低的中枢神经系统抑制药、安定药和镇静药。

日本公开特许公报58,219,114公开了下式化合物，式中X是OCH₂、COCH₂、NHCO、S(O)pCH₂(p是0、1或2)、NRCH₂(R是H、烷基、链烷酰基)、CH₂、CH(OH)CH₂、OCH₂CH(OH)而n和m是1、2或3，它们用作抗高血压药。

美国专利No.4,711,893公开了下式羟基吲哚衍生物作为降压药，式中Ind代表4-、5-、6-或7-羟基吲哚-3-基基团，该基还可在2位被具有1至3个碳原子的烷基取代和/或在苯环上被具有1至3个碳原子的烷基、F、Cl、Br和/或CN取代。

欧洲专利申请No.91110376.0描述了用于治疗偏头痛的下式一系列烷氧基嘧啶吲哚基烷基衍生物。式中，R¹是氢、卤素、或CH₃SO₂N(R⁵)-，R²、R³和R⁵各自独立地选自氢和低级烷基而R⁴是低级烷基。

欧洲药理学会志(European Journal of Pharmacology)173(1989),189描述了在5-HT_1A受体上具有部分激动活性的下式吲哚基乙胺。

                         发明详述

按照本发明，提供了用作抗抑郁药和抗精神病药的式Ⅰ的一组新的苯并二噁烷甲胺吲哚丙基和吲哚丁基衍生物或其药学上可接受的盐。其中：

R¹、R⁴和R⁵各自独立地是氢、1-6个碳原子的烷基、1-6个

碳原子的烷氧基、7-12个碳原子的芳基烷氧基、2-6个碳原

子的链烷酰氧基、羟基、卤素、三氟甲基、氨基、一或二烷基氨

基其中各烷基基团具有1-6个碳原子、2-6个碳原子的链烷

酰氨基，或1-6个碳原子的链烷磺酰氨基；或者

R¹如上述定义而R⁴和R⁵结合在一起是邻取代的亚甲二氧基、亚乙

基二氧基或亚丙基二氧基；

R²和R³各自独立地是氢或1-6个碳原子的烷基；

n是3或4。

在这些化合物中，优选下述那些化合物及其药学上可接受的盐：式中R¹、R⁴和R⁵是氢、羟基、1至6个碳原子的烷氧基、卤素，或1至6个碳原子的链烷磺酰氨基，或者R¹是氢、羟基、1至6个碳原子的烷氧基、卤素，或1至6个碳原子的链烷磺酰氨基，而R⁴和R⁵结合在一起是亚甲二氧基，R²和R³是氢和n如上定义。

最优选的是那些化合物的其药学上可接受的盐：式中R¹是氢、羟基、甲氧基或氟，R²、R³和R⁵是氢，R⁴是氢、羟基、甲氧基、乙氧基、卤素或1至3个碳原子的链烷磺酰氨基和n如上定义。

烷基作为基团或下述基团：芳基烷基、烷氧基、一或二烷基氨基，或链烷磺酰氨基的一部分的实例是1-6个碳原子的直链或支链烷基，优选1-4个碳原子，例如甲基、乙基、丙基、异丙基和正丁基。作为下述基团：链烷酰氧基或链烷酰氨基的一部分的烷基的实例是1-5个碳原子的直链或支链烷基，优选1-4个碳原子，例如甲基、乙基、丙基、异丙基和正丁基。芳基烷基的实例是苯甲基。

本发明涉及苯并二噁烷甲胺的R和S立体异构体二者，还涉及R和S立体异构体的混合物。在本申请中，未指出苯并二噁烷甲胺绝对构型的地方，称为本发明产物的应包括R和S对应体二者及其混合物。