[发明专利]使用光学纯(+)－福莫司汀抗肿瘤的方法和组合物

说明书

本发明的领域

本发明涉及包含(+)-福莫司汀(fotemustine)的药物组合物。另一方面本发明涉及恶性肿瘤的治疗，包括淋巴瘤、黑素瘤、神经胶质瘤和其它脑瘤、肺癌、肝转移瘤以及血液和胃肠道的肿瘤。

本发明的背景

在化学文摘中福莫司汀的标准命名是[1-[[[(2-氯乙基)-亚硝基氨基]羰基]氨基]乙基膦酸二乙酯。福莫司汀也已知为1-[N-(2-氯乙基)-N-亚硝基脲基]乙基膦酸二乙酯和二乙基-1-[3-(2-氯乙基)-3-亚硝基脲基]乙基膦酸酯。早期的参考文献把福莫司汀指做S10036。美国专利4,567,169中描述了消旋福莫司汀的制备。该专利提到“本发明也涉及化合物的光学异构体…”，但没有透露这样的异构体。

消旋的福莫司汀被用于临床治疗恶性黑素瘤、原发的和转移的脑瘤、结肠和直肠癌、软组织和骨肉瘤以及血液的恶性肿瘤。[参见Khayat等人，J.Nat’l.Cancer Inst.80，1407-1408(1988)；Khayat等人，Cancer Res.47，6782-6785(1987)；Jacquillat等人，Proc.Am.Assoc.Cancer Res.30，A1088(1989)；Rougier等人，Eur.J.Cancer 29A(2)，288-9(1993)；Kerbrat等人，Eur.J.Cancer 29A(1)，143-144(1993)]。这些临床研究表明消旋的福莫司汀临床上用于治疗这些肿瘤是有效的，但它的使用伴随着迟发累积性骨髓毒性。剂量范围内的毒性常常是导致中性白细胞减少症、白细胞缺乏症和血小板减少症的骨髓抑制作用。观察到的肾、肺和肝毒性的次数较少。消旋的福莫司汀据信也是致突变的[见Ashby等人，Mutation Res.286，101-109(1993)]。在一些情况下恶心也是一个问题。

特别希望发现一种具有福莫司汀消旋混合物的优点而没有上述列举的副作用的化合物。

                   本发明概述

目前已发现光学纯的(+)-福莫司汀异构体是治疗恶性肿瘤的一种有效药物。光学纯的(+)-福莫司汀异构体提供了有效的治疗而且基本上降低了与服用消旋福莫司汀有关的一种或多种副作用，包括但不仅限于中性白细胞减少症、白细胞缺乏症和血小板减少症；肾、肺和肝毒性；致突变性；和恶心。

一方面本发明涉及一种治疗恶性肿瘤的方法，该方法包括向患有恶性肿瘤的哺乳动物给药有效治疗量的基本上不含其(-)-立体异构体的(+)-福莫司汀。

另一方面本发明涉及一种药物组合物，该组合物包括基本上不含其(-)-立体异构体的(+)-福莫司汀，以及药物学上可接受的载体。

                   本发明详细说明