[发明专利]合成β－构型二氧戊环核苷的方法及中间体

说明书

发明领域

本发明涉及制备包含二氧戊环糖环的核苷类似物的方法及中间体。具体讲，本发明涉及立体有择合成β-或顺式构型的1，3-二氧戊环核苷类化合物的方法。

发明背景

核苷及其类似物是一类重要的的化学治疗剂，它们具有抗病毒、抗癌，免疫调节和抗菌活性。诸如3′-叠氮基-3′-脱氧胸苷(AZT)，2′，3′-二脱氧肌苷(ddI)，2′，3′-双脱氧胞苷(ddC)，3′-脱氧-2′，3′-双脱氢胸苷(d₄T)和(-)-2′-脱氧-3′-硫代胞苷(3TC^1M)之类的核苷类似物已被批准用于临床治疗人免疫缺陷病毒引起的感染。2′-脱氧-2′-亚甲基胞苷(DMDC，Yamagami等人，癌症研究(Cancer Research)，1991，51，2319)和2′-脱氧-2′，2′-二氟胞苷(gemcytidine，Hertel等人，有机化学杂志(J.Org.Chem.)，1988，53，2406)为具有抗肿瘤活性的核苷类似物。大量C-8取代的鸟苷如7-硫杂-8-氧代鸟苷(Smee等人，J.Biol.Response Mod.)，1990，9.24)，8-溴代鸟苷和8-巯基鸟苷(Wicker等人，细胞免疫学(Cell Immunol.)，1987，106，318)刺激免疫系统并诱导产生干扰素。所有上述生物活性核苷化合物都为单一对映体形式。

近年来，已报道了数种具有强有效的抗HIV和HBV复制活性，和具有β-L绝对构型的3′-杂原子取代的2′，3′-双脱氧核苷类似物，如3TC^TM(Coates等人，抗微生物制剂和化学疗法(Antimicrob.AgentsChemother.)，1992，36，202)，(-)-FTC(Chang等人，生物化学杂志(J.Bio.Chem.)1992，267，13938-13942)(-)-二氧戊环C(Kim等人，四面体快报(Tetrahedron Lett.)1992，33，6899)。据报道，(-)-二氧戊环C具有抗肿瘤活性(Grove等人，癌症研究(Cancer Res.)1995，55，3008-3011)。双脱氧核苷类似物(-)-doTC和(-)doTFC(Mansour等人，医学化学杂志(J.Med.Chem.)1995，38，1-4)则具有选择性的抗HIV-1活性。

就核苷类似物的立体有择合成而言，最根本的是在糖部分上引入所需相对立体化学占主导而不引起端基异构化的核碱基。实现这一目的的一种方法是通过各种脱氧合反应来修饰预先连接有核苷的糖部分(Chu等人，有机化学杂志(J.Org.Chem.)1989，54，2217-2225；Marcuccio等人，核苷和核苷酸(Nucleosides Nucleotides)1992，11，1695-1701；Starrett等人，核苷和核苷酸(Nucleosides Nucleotides)1990，9，885-897，Bhat等人，核苷和核苷酸(Nucleosides Nucleotides)1990，9，1061-1065)。但是，这一方法仅局限于合成其绝对构型与起始核苷类似的那些类似物，而且当脱氧合反应之前需要较多步骤来制备起始核苷时，如对于β-L二脱氧核苷，这一方法将是不实用的。据报道，实现立体选择性的另一方法是在路易斯酸偶合反应或类SN-2反应的条件下，通过将碱基或其合成前体与糖部分反应，产生核苷类似物。