[发明专利]斯诺普利结晶的制备和质量检测

说明书

技术领或  本发明涉及一种制备具有一氧化氮和血管紧张素转化酶抑制剂双重生物功能的化合物的方法。

背景技术  斯诺普利是一种具有一氧化氮和血管紧张素转化酶抑制剂双重生物功能的新药，对比文献(J Pharmacol Exp Ther 1989；249:726-729)和现有技术虽然采用相等摩尔浓度的卡托普利和NaNO₂进行合成反应，但忽略了反应浓度和反应pH值等重要条件，因此不能直接在水溶液中获得斯诺普利的有机酸结晶。对比文献和现有技术用柱层析或低温条件下(-20℃)有机溶剂提纯法来制备斯诺普利结晶。但由于未能发现制备斯诺普利结晶的重要条件，用这些方法得到的实际上是斯诺普利及其钠盐的混合物。这种混合物正如我们所发现和对比文献指出的那样，吸水性强，因此容易水解失效。斯诺普利分子中的S-NO键对光和水解反应敏感，现有技术反应步骤多，至使产品回收率低，因此斯诺普利至今无法广泛推广使用。

目的  本发明旨在提供一种简易、快速和大量制备稳定的斯诺普利结晶的方法。技术方案  要使斯诺普利在水溶液中结晶析出，我们发现反应物浓度应大于饱和浓度，同时反应pH值应低于2.5，这样才能使水溶性高的斯诺普利钠盐转化为水溶性低的有机酸，饱和后结晶析出，再分离纯化。为此，本发明的主要技术特征是，让相等摩尔浓度的卡托普利和NaNO₂在水溶液中完成硫-亚硝基化反应后，再调节反应混合物的酸度至pH≤2.5，充分搅拌，斯诺普利可以有机酸的形式结晶析出(图1)。滤除反应液后，把未干燥的红色结晶摊薄层，先在室温下自然干燥，随后加干燥剂干燥。使用这一方法可得到高纯度、高收率(＞70％)的目的化合物。

该方法的详细说明如下述实施例所示：

在250ml玻璃容器底部放置碎冰。分别加入27.1g的卡托普利(125mmol)和8.7g的NaNO₂(125mmol)干粉。将两者在玻璃容器中振摇混匀后，加入100ml冷却至0℃左右的去离子水，混匀。此时可见红色斯诺普利溶液生成，pH≈3.2。将反应液置于冰浴约30min，使末反应的卡托普利反应完全。随后，在充分搅拌的条件下缓慢滴加20mlHCl，将斯诺普利的钠盐转化为有机酸(pH2.0)。此时可见细粒状斯诺普利生成。继续搅拌约20min后，将反应产物在低温下静置约2小时(静置时间太长并不增加产率)。随后将含有斯诺普利结晶的反应液抽干，即得斯诺普利结晶。把结晶在平皿上摊成薄层，先在室温下自然干燥，随后转移到含有干燥剂(硅胶，P₂O₅,CaCO₄)密闭干燥器中干燥至少2天。取干燥后的斯诺普利计算收率(约～60％)。

斯诺普利为红色结晶，无臭，在乙醇，氯仿和丙酮中极易溶解，在水、NaOH、HCl中溶解。该化合物结晶的熔点为49-52℃。图2表示该结晶的X射线衍射图。

将斯诺普利溶解于水，制成1mmol/L的溶液，可见它的UV-VIS特征是在332nm波长处有最大吸收峰，摩尔吸收系数是875±12。制成25mmol/L的溶液，可见它在546nm波长处有最小吸收峰，摩尔吸收系数是15.5±0.2。(图3)

反相高压液相法在岛津LC-10A C18色谱柱上，配以流动相甲醇：0.1％磷酸(50∶50v/v)，于波长220nm处，进样5μl斯诺普利(10μg/ml)可测得其保留时间T_R=10.6±0.2min。(图4)

斯诺普利经红外光谱(IR)检测显示特异的SINO基团分别位于1101,1333和1510(cm^-1)(图5)。经核磁其振(³HNMR)检测，原卡托普利硫基的质子峰(1.5ppm)在斯诺普利³HNMR中消失，与硫相连的甲基上的质子的核磁共振峰位置受-NO基团吸电效应的影响从2.8-2.9下移到3.4-3.5ppm(图6)。

有益效果与现有技术相比，本发明的优点是，可以大量地合成高纯度的斯诺普利，结晶产品具有很好的化学稳定性。