[发明专利]制备亚膦酸单烷基酯的方法

说明书

本发明涉及制备亚膦酸单烷基酯的方法。

亚膦酸单烷基酯是制备阻燃剂、除草剂、杀生物辅助剂和金属萃取组合物的重要的中间体。尤其，它们在制备药物方面也是非常重要的，如制备抗抑郁和/或抗癫痫的药物(EP-A 319 479，EP-A 402 312和EP-B319482)。

短链的亚膦酸单烷基酯一般是在胺或氨存在或不存在下，由二氯代膦与醇按下式反应：

(B.M.Gladshtein et al.，Zh.Obsh.Khim 39，1951(1969))。

优先选择氨作为碱。在-60℃到-40℃温度下、以二氯甲烷作溶剂，把2摩尔醇加到1摩尔二氯代膦中反应。产率是理论量的70％。在本工艺中需要非常低的温度尤其是不令人满意的。同样产率也不十分令人满意。

因此有必要改善该氨工艺，以使得目的产物产率高和纯度高，并且技术不太复杂。

本目标通过制备分子式I的亚膦酸单烷基酯的方法得以实现

式中：

R¹是C₁-C₁₆烷基，环己基，环戊基，苯基，其中每个基团可被氢，C₁-C₆烷基，C₁-C₆烷氧基或二烷基氨基取代，且

R²是C₁-C₈烷基，

该方法包括，使式(II)的二氯代膦

R¹-PCl₂    (II)

式中R¹的意义同上，

与式(III)的醇反应    

R²-OH    (III)

式中R²的意义同上，二氯代膦与醇的摩尔比是1∶3至1∶20，且在反应混合物中离子氯的浓度一旦达到反应混合物中总氯量的50-75％时，则使二氯代磷与醇组成的混合物与氨反应。

这个反应对R²是C₁-C₆烷基，优选C₁-C₄烷基的化合物是重要的。

这个反应对二氯甲基膦，二氯乙基膦，二氯丙基膦，二氯丁基膦，二氯环己基膦，二氯苯基膦，二氯-4-甲氧基苯基膦和二氯-4-甲基氨基苯基膦的反应是尤其重要的。

适当的醇是例如甲醇，乙醇，异丙醇或正丁醇。特别优选乙醇。醇类一定要是尽可能无水的，并且过量。过量比是二氯代膦∶乙醇为1∶3至1∶20，优选1∶4.5至1∶15。此外还使用如甲苯或氯苯的惰性溶剂。

本方法以如下方式进行是有利的，即在氮气气氛中，在-20至+30℃，优选-10至+10℃下，把二氯代膦加到醇中，若合适，则与溶剂混合加入。然后进一步搅拌此混合物，直到反应混合物中出现占理论总氯量的50-70％，优选50-65％的氯。总氯量由反应混合物氯含量计算，即一定由二氯代膦混合物来计算出。通过加热此混合物可以缩短搅拌时间，但是一般不能超过50-60℃。然后此混合物与氨反应，氨最好过量5-20(摩尔)％，以确保反应产物在碱性范围内。在反应完成后，混合物最好在室温下进一步搅拌，然后吸滤掉反应形成的氯化铵。在这里加入惰性溶剂可能是有利的，尤其是在甲基酯的制备中，以便定量得到氯化铵沉淀。滤液通过一般的方法蒸馏提纯。此方法也可以连续进行。对于某一特定应用领域，按照本方法生产的亚膦酸单酯，尽管是粗产品，但已是非常纯以至不必进行蒸馏提纯。

实施例1

在5-10℃，在氮气气氛中，在1小时40分钟内，把200克(1.71摩尔)二氯甲基膦不断搅拌滴加到500克(6.76摩尔)异丁醇中。把此混合物在大约50℃下加热55分钟，然后冷却到室温。这时此反应混合物含有8.9％的离子型氯。然后，在20-25℃冷却下通氨1小时，再进一步搅拌此混合物20分钟，并真空过滤，沉淀用80克异丁醇洗涤。在真空下从滤液中除去低沸点物质，然后使用薄膜蒸发器在2.5-3毫巴、100℃下蒸馏。得到215克甲基膦酸单异丁基酯。这相当于92.5％的理论产率。

实施例2