[发明专利]制备含1,2,4-三唑-1-基取代基的吲哚衍生物的方法

说明书

本发明涉及一类治疗活性化合物的制备。更具体地说，本发明涉及一种制备色胺衍生物和分子内也含有1，2，4-三唑-1-基部分的相关化合物改良方法。

EP-A-0497512(公开日：1992年8月5日)特别公开了一组1，2，4-三唑-1-基衍生物，其上连接了带有色胺或类似部分的取代基。这类化合物被说成是所谓“5-HT-状的“受体的选择性拮抗药，因此特别用于治疗偏头痛和有关的病症，例如集束性头痛、慢性阵发性偏头痛、与血管疾病有关的头痛、紧张性头痛和小儿偏头痛。

本发明人现已发现一种制备上述化合物类的有效而廉价的方法。

因此，本发明提供了一种制备式I化合物的方法：其中E代表一个键或直链或支链C_1-4亚烷基；且R代表-CH₂·CHR¹·NR²R³或下式基团其中虚线代表任选的化学键；且R¹，R²，R³和R⁴独立地代表氢或C_1-6烷基；所述方法包括以下步骤：

(i)使式II的4-氨基-1，2，4-三唑与式III化合物反应其中E定义如上，且D¹代表易置换基团；以得到式IV化合物：其中E和D¹定义如上；

(ii)用亚硝酸处理的方法使由此得到的式IV氨基三唑鎓盐脱氨基化，然后进行中和，以得到式V化合物：

                                 (V)其中E定义如上；

(iii)在有氢供体的条件下用氢化催化剂进行氢转移，使由得到的式V硝基化合物还原，以得到式VI化合物：

                       (VI)其中E定义如上；以及

(iv)先用亚硝酸、再用碱金属亚硫酸盐处理式VI的苯胺衍生物，然后进行酸化，以得到式VII肼衍生物：其中E定义如上；然后，使该化合物就地与式VIII化合物或其羰基保护形式反应：其中R^a相当于以上定义的R基或代表其被保护的衍生物，或R^a代表式-CH₂·CHR¹D²基团，其中R¹定义如上且D²代表易置换基；然后若需要除去任何的保护基。

R¹、R²、R³和R⁴的优选基团有氢和甲基。因此，R的代表例有氨乙基、N-甲基氨乙基、N，N-二甲基氨乙基、4-哌啶基、1-甲基-4-哌啶基、3-哌咯烷基和1-甲基-3-吡咯烷基。R优选代表N，N-二甲基氨乙基。

举例来说，亚烷基链E可以是亚甲基、亚乙基、1-甲基亚乙基、亚丙基或2-甲基亚丙基。另外，E基也可以代表一单键，以便在1，2，4-三唑-1-基部分的1-位上的氮原子直接键接到式I所示吲哚环的5-位，或直接键接到其前体的相应位置上。E优选代表亚甲基键。

式III化合物中的易置换的基团D¹以卤原子为宜，最好是溴；只是当D¹部分直接键接到该芳环上，即当E代表一单键时，D¹优选为氟。

式VIII化合物的合适的羰基保护形式包括二甲醇缩醛衍生物。

式VIII化合物中的易置换基团D²以卤原子为宜，最好是氯。当式VIII化合物中的R^a部分是式-CH₂·CHR¹D²基团时，取代基D²在主反应条件下就地被置换，得到其中R代表式-CH₂·CHR¹·NH₂基团的式I终产物。需要的话，随后可将端氨基用本技术领域已知技术进一步处理，以得到其中R代表式-CH₂·CHR¹·NR²R³(式中R²和R³的一个或两个不为氢)的所需基团的式I化合物。