[发明专利]α-亚氨基羧酸衍生物

说明书

本发明是关于具有光学活性的式Iα-亚氨基羧酸衍生物，式中R代表OH、NH₂、低级烷基-NH或苯基低级烷基-NH，特别是代表R⁰

在本发明的范围内“低级烷基”代表含有多达6个碳原子，优选多达4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基或叔丁基。1-苯乙基是被苯基取代的低级烷基的例子。

式I化合物的例子是：

(S)-3，3，N-三甲基-2-(1-苯乙基亚氨基)丁酰胺；

(R)-3，3，N-三甲基-2-(1-苯乙基亚氨基)丁酰胺，

(S)-3，3-二甲基-N-[(S)-1-苯乙基]-2-(1-苯乙基亚氨基)丁酰胺，

(R)-3，3-二甲基-N-[(R)-1-苯乙基]-2-(1-苯乙基亚氨基)丁酰胺，

(S)-3，3-二甲基-2-(1-苯乙基亚氨基)丁酸，

(R)-3，3-二甲基-2-(1-苯乙基亚氨基)丁酸，(S)-N-叔丁基-3，3-二甲基-2-(1-苯乙基亚氨基)丁酰胺，(R)-N-叔丁基-3，3-二甲基-2-(1-苯乙基亚氨基)丁酰胺，(S)-3，3-二甲基-2-(1-苯乙基亚氨基)丁酰胺，和(R)-3，3-二甲基-2-(1-苯乙基亚氨基)丁酰胺。本发明也关于式II对映异构的α-氨基羧酸衍生物的制备方法，式中R¹代表H或式R¹⁰基团

和R具有上述含义。该方法包括催化加氢式I化合物，主要使用铂催化剂或优选钯催化剂。

式II化合物是合成治疗用假肽的重要的中间体。因此，R是式R¹⁰基团的化合物II(参见下文式IIa)可以按照下文中描述的方法转化为R¹代表H的化合物II(参见式IIb)。该后者化合物在欧洲专利申请公开号497192和664284中说明了是作为制备胶原酶抑制剂的原料。

光学纯的叔亮氨酸，即R代表OH和R¹代表H的式II化合物(参见下文中R是OH的化合物IIb)是市场上可买到的产品，可用于各种不对称合成中，例如用于光学纯的非天然氨基酸的制备中。

式II化合物的其他例子是：

(S)-叔亮氨酰胺，

(S)-N-甲基-叔亮氨酰胺，

(R)-N-甲基-叔亮氨酰胺，

(S)-N-叔丁基-叔亮氨酰胺，

(S)-3，3，N-三甲基-2-[(S)-1-苯基-乙氨基]丁酰胺，

(R)-3，3，N-三甲基-2-[(S)-1-苯基-乙氨基]-1-丁酰胺，和

(S)-N-[(S)-1-苯基-乙基]叔亮氨酰胺。

化合物I加氢生成化合物II的反应在溶剂(例如甲醇)中在多相催化剂存在下进行，合适的催化剂由在载体(例如活性炭)上的贵金属如Pd或Pt组成，该催化剂可以用碱(例如三乙胺)改性。加氢在温度最高可达约80℃和压力最高可达约5bar下进行较合适。R代表OH的式Iα-亚氨基羧酸的加氢在甲醇中在酸(例如乙酸或优选酒石酸)存在下用Pd催化剂进行。由此得到光学纯的叔亮氨酸。

加氢通过式IIa化合物进行，该式Ha化合物可以通过在原位或分离后氢解转化成为式IIb化合物，在使用用碱改性的Pt催化剂或Pd催化剂时，化合物IIa可容易地分离和用Pd催化剂方便地氢解生成化合物IIb。

R¹代表H和R代表NH₂、低级烷基-NH或苯基低级烷基-NH的式II化合物可以用酸(例如盐酸)水解得到叔亮氨酸。

根据本发明式I的α-亚氨基羧酸衍生物的制备方法包括：

a)为制备R代表OH的式Iα亚氨基羧酸，将式3的三甲基丙酮酸与式IV的化合物反应，

b)R代表NH₂、低级烷基-NH或苯基低级烷基-NH的式I化合物，特别是R代表R⁰的式I的α-亚氨基酰胺的制备，将式III或式V的化合物或其混合物III或V

式中R²代表NH₂、低级烷基-NH、苯基低级烷基-NH或低级烷氧

基和R³代表低级烷基，与式VI的胺反应，

反应a)在溶剂(例如乙醚)中在温度0℃至室温下进行。