[发明专利]pH值响应性药物控释载体

说明书

本发明属于生物医学、天然高分子材料。

智能材料是具有传感、处理和执行功能的新材料。近年来高分子凝胶作为软和湿件材料成为智能高分子材料的重要研究领域。美国麻省理工学院着重从凝胶的体积相转变的研究，来阐明大分子间相互作用的协同与凝胶刺激响应性的关系，且在此基础上设计并制备了温敏凝胶、超吸水凝胶和分子识别凝胶【美国，Phase Transitions ofPolymer Gels and Hetropolymer inResearch in Materials，Annual Report.Massachusetts Institute of Technology，1996，P.323】，日本北海道大学由合成高分子凝胶的结构研究，试图优化其性能，着重于化学机械系统的研究【日本，ゲルにぉける情报と变换，长田义仁，化学と工业，1995，49，P.1395 】。国外此类研究工作主要以合成聚合物凝胶为基础，但受到环境和资源问题的困扰。在现有载药微球的制备技术中有的采用单一壳聚糖，但基材特性和刺激响应性难以调整到合适范围【日本，A 61 K31/60，1989年6月29日，1991年2月14日，日特公开平3-34927】；有的使用了合成高分子基材，但存在生物相容性不好和难以降解的缺点【日本，多孔性微粒子を用ぃをアスピリン含有カプセルの调制とその应用，细井文雄等，高分子论文集，1985，42，P.415】；有的采用多肽类天然高分子基材，但没有所要求的刺激响应性【意大利，Gelatin Microspheres：Influence of Preparation Parametersand Thermal Treatment on Chemico-physical and Biopharmaceutical Properties，ElisabettaEsposito，Rita Cortesi and Claudio Nastruzzi，Biomaterials，1996，17，P.2009】。胃病患者胃液的pH值较低(小于4)时通常开始感觉不舒服，由于患者个体和程度差异，在服用目前的药物制剂时，无法保证投药量正好。若实际药物用量偏少，则胃液pH值仍较低，不能解除痛苦；若实际用药量较多，患者胃液的pH值已经达到正常时，残留药物仍在起作用或控释制剂仍在释放有效药物成份，则胃酸分泌受到过度抑制，导致pH过高，会引起一系列毒副作用，如药物本身可能有毒副作用。另外，更为重要的是胃液中pH过高(大于7)会导致肠中的有害细菌上游至胃中，产生诸如溃疡感染等现象。

本发明的目的是采用天然高分子壳聚糖、明胶和果胶为主组成药物控释载体，使载体的生物相容性和生物降解性优于含合成高分子的体系，而且具有pH响应性。

本发明以壳聚糖、明胶和果胶等天然高分子为原料、由醛类交联剂共交联合成了壳聚糖基凝胶，pH变化时，该网络内氢键发生解离或缔合，使之具有明显的pH响应性。用该凝胶制备的药物释放体系呈明显的pH依赖性，是pH响应性药物释放体系，可开发成口服的抗酸、治疗胃溃疡胃内滞留型控释制剂。

本发明材料的组成为：

●壳聚糖                        50～100％

●明胶                          0～50％

●果胶                          0～10％

●交联剂(如甲醛、乙二醛、戊二醛等)壳聚糖重量的1.5～30％

●药物(西咪替丁、醋酸氯己定)    10-50％  

将1份壳聚糖溶于2～10％的酸(如甲酸、乙酸、盐酸等)水溶液中形成2～10％浓度的溶液并放置24～48小时，加上明胶、果胶、药物，在40～60℃条件下充分混合，待冷却后滴加0.3～30ml的0.5～5％醛类(如甲醛、乙二醛、戊二醛等)水溶液，充分混合后在30～80℃条件下成膜干燥。本发明微球的组成为：

组成与上述本发明材料组成相同，此外还加有

●油(混合烃类如石蜡油、透平油等)     油水比为5～20

●乳化剂(如山梨醇酐油酸酯、聚氧乙烯醚(20)山梨醇酐油酸酯等)

                                     水相的1/100～1/50