[发明专利]局部缓释过氧化物歧化酶抑制剂

说明书

本发明涉及到一种治疗实体肿瘤的新药局部缓释过氧化物歧化酶抑制剂及其制备方法。

目前常用的许多治疗肿瘤的措施，如化疗、电疗、免疫、光化学治疗和放疗等都和自由基生成有关。全身应用自由基生成物常常引起严重的并发症，单独应用少量自由基生成物又可活化或诱导过氧化物歧化酶的活性及生物合成。后者除能促进肿瘤生长和转移外，还可加强肿瘤细胞的药物解毒功能及对其它治疗的耐受能力。

本发明的目的在于将自由基生成物及过氧化物歧化酶抑制物同时包装于高分子多聚物中，体内放置后可在肿瘤局部缓慢释放自由基生成物，因此在减少全身并发症的同时选择性地提高对肿瘤的杀伤效果，局部缓释之过氧化物歧化酶抑制物可阻断或破坏肿瘤细胞内过氧化物歧化酶的生物合成及代谢过程，继而选择性地降低和破坏肿瘤细胞的自身保护机制，因此可以广泛而有效地应用于各种实体肿瘤的治疗和辅助治疗。

实验证明，将自由基生成物与过氧化物歧化酶抑制物同时包装于生物可溶性、可降解吸收的支持物中，除能选择性地提高并延长局部药物浓度，还可降低经系统给药所造成的全身毒性反应。局部缓释之自由基生成物及过氧化物歧化酶抑制物均可直接杀死肿瘤细胞，也可增强其它疗法(如放疗、光疗、热疗、免疫治疗和系统化疗等)的作用效果。二者同时作用于肿瘤局部具有明显的协同作用，获得了意想不到的效果。

本发明由自由基生成物、过氧化物歧化酶抑制物和支持物等组成。

本发明中的过氧化物歧化酶抑制物包括能够直接和间接抑制各种过氧化物歧化酶的合成及生物活性的种种物质，也包括能够直接和间接抑制各种过氧化物歧化酵运转及作用效果的物质，如：二乙基二硫代氨基甲酸盐(DDC)、铬及三亚乙基四胺等。

本发明中的自由基生成物可为：

1．某些化疗药物，如：阿霉素、道诺红菌素、道诺霉素、争光霉素、新治癌菌素、丝裂霉素C、放线菌素、氨茴霉素、盐酸甲基苄胼、长春新碱、长春花碱、氨甲碟呤、环磷酰胺及其衍生物、瘤可宁、铂类复合物、敏尔发兰及其它蒽基化合物和氮芥类药物等。

2．醌类化合物，如：泛(半)醌、大黄素及其它蒽醌衍生物、苯醌及其衍生物如苯胺基甲氨基苯醌、维生素K3及石苁蓉萘醌、吩嗪甲硫酸盐、苯三酚以及生物合成的氨基乙酰丙酸等。

3．某些生物氧化反应物质，如：黄嘌呤(或次黄嘌呤)/黄嘌呤氧化酶、黄嘌呤脱氢酶、葡萄糖-葡萄糖氧化酶、维生素C/铁氧化还原偶、次氯酸/髓过氧物酶、黄素氧化还原酶、辅酶I(Ⅱ)氧化还原酶及醌氧化还原酶等。

4．钒类化合物，如：钒酸盐、邻钒酸盐以及菲咯啉钒复合物等。

5．某些自由基及脂质过氧化反应产物，如：丙烯醛、α-不饱和醛及β-不饱和醛等。

6．不饱和脂肪酸，如：十八碳四烯酸、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、α-亚麻酸及γ-亚麻酸等。

7．某些酶及蛋白合成抑制剂，如：鸟苷酸环化酶抑制剂如苯氨基喹啉二酮等；蛋白合成抑制剂如：放线菌酮、吐根碱、茴香霉素及嘌呤霉素等。

8．自由基生成增强剂，如：N-乙酰半胱氨酸、细胞色素、盐酸异名吗啉代及亚硝基乙酰青霉胺等。

9．吡啶类化合物，如：百草枯等。

本发明中的支持物由有机溶剂和高分子多聚物组成，其中有机溶剂可选用二氯甲烷和二甲基甲酰胺等；高分子多聚物可选用高分子乳酸、芝麻油及果胨等。

本发明局部缓释过氧化物歧化酶抑制剂制备技术的特点在于将高分子多聚物(按照一定比例)溶解于有机溶剂中，同时或混匀后加入一定量的自由基生成物及过氧化物歧化酶抑制物。充分混匀之后抽气，待混合物呈半流质状态时加入少量乳化剂，混匀后转入真空干燥器内干燥；干燥后立即成形并消毒分装。含药物的高分子多聚物可制成各种形状，高分子多聚物中的自由基生成物及过氧化物歧化酶抑制物含量以5％～50％为宜，自由基生成物和过氧化物歧化酶抑制物的比例因不同药物而定，可从1∶2～2∶1。

本发明的最终产物为生物可容性、可降解吸收的固体产品，其制备技术的工艺流程如下：

本发明制成药物缓慢释放剂通过以下实施例进一步加以说明。

实施例1：分子量为50000的乳酸    100毫克

         二甲基甲酰胺           30毫升

         二乙基二硫代氨基甲酸盐 20毫克

         百草枯                 20毫克

将之按上述工艺流程制成局部缓释过氧化物歧化酶抑制剂。