[发明专利]一种高分子抗肿瘤导向药物及其制备方法

说明书

本发明属医药技术领域，是一种高分子抗肿瘤导向药物及其制备方法。

目前，高分子材料在抗肿瘤药物中的应用主要有三个方面：(1)高分子材料本身是抗肿瘤药物，可以直接应用，如NED 137等；(2)高分子材料作为载体，通过反应键合上小分子抗肿瘤药物，如DIVEMA等；(3)高分子材料仅作为小分子抗肿瘤药物的包埋材料，用以药物的控释。它们都具有延长药效，降低毒性的优点，但它们都与小分子抗肿瘤药物一样，和肿瘤细胞间没有特殊的相互作用，因而不能在肿瘤细胞中富集。

本发明的目的在于提供一种能在肿瘤细胞中富集的高分子抗肿瘤导向药物及其制备方法。

磺胺类化合物是一种传统的抗菌素药物，本身不能作为抗肿瘤药物使用。但是，它和许多其它物质如单克隆抗体等，都能够在肿瘤中有一定程度的富集。本发明利用磺胺类化合物能够在肿瘤中富集的特点，将其作为导向基团，把它和抗肿瘤药物通过化学反应接在一定分子量的高聚物两端，通过高分子结构的多样性和丰富的链构象达到屏蔽和减弱导向基团与抗肿瘤药物之间强烈的相互作用，以及在肿瘤中选择性富集的目的。

本发明适用的高聚物是一类无毒、无抗原性、具备良好的生物相容性、在水和有机溶剂中均有较大溶解度的高聚物。聚氧化乙烯(PEO)就是其中一种较为理想的高聚物材料。其分子量可以是44～44,000，最好在1,000～10,000。

因此，本发明提供的抗肿瘤导向药物，即是以磺胺类化合物(A)为导向基团，高聚物聚氧化乙烯(PEO)(P)为载体，将抗肿瘤药物(B)和(A)通过化学键连在高分子链(P)的两端，其通式为A-P-B，其中：

(1)A通过磺酰胺上的氮与高分子链相连，其通式为：

这里等

(2)P是分子量为44～44,000的聚氧化乙烯：(CH₂CH₂O)_n，n为1～1,000。

(3)B为下述的肿瘤药物的一种：氮芥类、嘌呤类、生物碱类、5-氟脲嘧啶、阿霉素、甲氨喋呤、络合有放射性治疗药物的二乙三胺五乙酸(DTPA)、肿瘤坏死因子等。

记本发明提出的上述抗肿瘤导向药物为PEO-A

本发明采用二乙三胺五乙酸(DTPA)络合放射性物质¹⁵³Sm或⁹⁹Tc来检验所制备的高分子抗肿瘤药物在肿瘤中的富集程度，方法简单、直观。

本发明还提出上述高分子抗肿瘤导向药物的制备方法，具体如下：用两端分别为磺胺类化合物和羟基的聚氧化乙烯(PEO)为原料，其通式为：当R₁、R₂为氢原子时，芳伯氨基经过保护、卤代、胺化、偶联、去保护等化学反应步骤，将抗肿瘤药物(B)连到聚氧化乙烯的链上，制得相应的高分子抗肿瘤导向药物，其通式为：其中n、R₁、R₂、R₃同上。

当R₁、R₂为氢原子时，其制备的反应原理如下所示：

将通过上述步骤获得的抗肿瘤药物(6)络合了¹⁵³Sm或⁹⁹Tc后，经动物实验，其结果如下表：