[发明专利]羟烷基取代的氨基炔在多相催化作用下的制备方法

说明书

本发明涉及至少带一个羟烷基取代基的氨基炔的一种制备方法。

不带羟烷基取代基的氨基炔的制备方法为人熟知已很长时间，并用于工业上。这通常需要将适当取代的炔、羰基化合物和胺在均相或多相催化作用下进行曼尼期缩合。

在均相催化下的此类方法已被广泛应用和详尽描述。例如，CH-A-669192描述了药理学活性的N-芳基烷基取代的氨基炔在有铜盐和锌盐例如CuCl或ZnCl₂的均相催化作用的反应中进行制备的方法。

US-3,496,232描述了，例如，N-烷基取代氨基炔在有第一或第二副族金属的盐，例如氯化物、乙酸盐、甲酸盐和乙炔化物，尤其是乙炔化铜的均相或多相催化作用下的曼尼期反应中进行制备的方法，其中这些金属盐在多相催化方案中被应用在惰性载体上。

EP-A-0 080 794描述了N，N-双取代丙炔胺在优选用附在搀杂有氧化铋的硅酸镁载体上的乙炔化铜的多相催化作用下进行制备的方法。反应例如在一个带悬浮催化剂的搅拌反应器或一个固定床中进行，其中乙炔压力呈现为约0.1～20大气压。

在以上讨论的刊物中，无一能使本领域普通技术人员从中找到关于羟烷基取代的氨基炔能由炔、胺和羰基化合物制备的任何提示。

DE-A-26 37 425描述了二烷基氨基-2-炔-4-醇通过甲醛、二烷基胺和炔醇的反应而制备的方法。但是，为获得令人满意的产率，必须遵守特定的工艺条件：必须在酸性溶液中，优选PH5，用特定的催化剂系统，也就是将可溶于反应混合物中的溴化物、碘化物或碘和可溶性的二价铜化合物结合。未建议反应可在中性或碱性PH范围内在多相催化下进行。这一公开也不包含任何关于N-羟烷基取代的氨基炔可以制备的提示。

本领域普通技术人员熟知当制备在氮原子和/或在炔的碳原子上带羟烷基取代基的氨基炔时，预料副反应将发生在羰基化合物、必要时带羟烷基取代基的炔和胺的混合物进行反应的整个范围内。当应用一-或二羟烷基取代胺和羰基化合物时，必须预料到有闭环反应，例如噁唑烷的形成。这尤其适用于当β-氨基醇用作胺的组分和当碱性反应条件用于无水溶剂中或有脱水剂存在的情况下，而不适用于如DE-A-26 37 425所描述的在酸性水溶液中的情况。此外，必须预料到会有来自羟烷基取代的反应物和羰基化合物的缩醛生成。这些缩醛提高了碱性反应条件下的稳定性。此外，还可能生成由羟烷基取代炔、胺组分和适当的醛缩合而成的开链产物。当三种反应物，即胺、炔和羰基化合物同时应用时，副反应的危险特别大。

本发明的目的是提供一种制备羟烷基取代氨基炔的方法，该方法可导致所需要产物的高产率，且无需特别的措施用以调节PH。

我们已发现此目的可通过这样一种方法达到，其中，炔与羰基化合物和胺在多相催化作用下反应，此处在胺的氮原子或未氨基烷基化的炔的碳原子上的取代基中至少有一个是羟烷基取代基。我们还发现无需特别的措施用以调节PH，这是因为可应用由反应物预定的中性至碱性PH范围而不会有预料的不希望的副反应发生。

本发明涉及一种制备通式I所示羟烷基取代的氨基炔的方法。此处R¹      是氢原子、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、烷氧基、烷氧

  基烷基或羟烷基；R²和R³  互不关联地为氢原子、烷基、卤代烷基、芳基或烷氧基；R⁴和R⁵  互不关联地为氢原子、烷基、卤代烷基、芳基、烷氧基或羟烷基，

  优选R⁴和R⁵不都是氢原子

  或者

  R⁴和R⁵与它们所键合的氮原子一起形成一个5-或6-元杂环。

此处取代基R¹、R⁴或R⁵中至少有一个是羟烷基，该制备方法包括：

通式II的炔烃

         R¹-C≡C-H                           (II)

此处R¹具有上述含义，

和通式III的羰基化合物此处R²和R³具有上述含义，与通式IV的胺此处R⁴和R⁵具有上述含义，

三者的混合物在多相催化作用下反应。