[发明专利]氟化维生素D3类似物

说明书

本发明涉及维生素D₃类似物，特别是式I的维生素D₃的16-烯-23-炔-三氟类似物，其中R是氢，氟或羟基，X是＝CH₂，或当R是羟基时X是氢或＝CH₂。

式I化合物可以诱导分化作用并抑制各种皮肤和癌细胞系的增生。因此，式I化合物可用作增生过度的皮肤病如牛皮癣的治疗剂。式I化合物还可以治疗肿瘤病如白血病和皮脂腺疾病如疱疹或皮脂溢性皮炎。

本发明还涉及含有式I化合物的药物组合物以及使用式I化合物治疗上述疾病的方法。

在优选实例中R是羟基。

本发明一个实例是含有下式差向异构体的混合物，  其中R和X如上所述。

式I化合物按下述流程I-II和实施例所述制备。

                                  流程图I

在上面流程图I中，已知的式II化合物[3aS，[3(S*)，3aα，7α，7aβ]]-[[3a，4，5，6，7，7a-六氢-3α-甲基-3-(1-甲基-3-丁炔基)-1H-茚-7-基]氧基]-三甲基硅烷通过与正丁基锂和三氟丙酮在醚溶剂如四氢呋喃中反应被转化成式III化合物。反应在-100-0℃，优选-78℃进行。

式III化合物通过与氟化四丁基铵在醚溶剂如四氢呋喃中反应被转化成式IV化合物。反应在0-50℃，优选在室温和氩气中进行。

式IV化合物通过与重铬酸吡啶鎓和对甲苯磺酸吡啶鎓在氯代烃溶剂如二氯甲烷中反应转化成式V化合物。    

式V化合物通过与三甲基甲硅烷基咪唑在氯代烃溶剂如二氯甲烷中反应转化成式VI化合物。优选地，反应在氩气中进行。

                              流程图II

在上面流程图II中，通过将式VI化合物与[3S，(1Z，3α，5β)]-[2-[3，5-双[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-2-亚甲基亚环己基]乙基]二苯基氧化膦在四氢呋喃中，优选在氩气和作为碱的正丁基锂存在下反应，接着用氟化四丁基铵在四氢呋喃溶剂中除去保护基甲硅烷基，使式VI化合物转化成式Ib化合物。

或者，将式VI化合物与[3R，(3α，5β，Z)-[3，5-双[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]亚环己基]乙基]二苯基氧化膦在四氢呋喃中，优选在氩气下反应，接着除去保护基甲硅烷基，形成式Ic化合物。

或者，将式VI化合物与[3S，(3α，5β，Z)-2-[2-亚甲基-3-氟-5-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]亚环己基]乙基]二苯基氧化膦在四氢呋喃中，优选在氩气中反应，接着除去保护基甲硅烷基，形成式Id化合物。

或者，将式VI化合物与[5S，Z-2-[2-[2-亚甲基-5-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]亚环己基]乙基]二苯基氧化膦在四氢呋喃中，优选在氩气中反应，接着除去保护基甲硅烷基，形成式Ie化合物。

本领域普通技术人员已知的任何常用方法均可用于制备式I化合物的任何步骤，将差向异构体混合物分离成(R)或(S)差向异构体。

因此，本发明涉及式I化合物代表的(25R)和(25S)差向异构体的混合物，以及各(25R)及(25S)差向异构体或非对映异构体。

式I化合物可以口服，例如，采用片剂，包衣片剂，糖锭剂，硬或软明胶胶囊剂，溶液，乳液或悬浮液，但也可以采用直肠给药如使用栓剂，或非肠道给药如使用注射液。本发明组合物是用药用惰性无机或有机赋形剂制成片剂，包衣片剂，糖锭剂和硬明胶胶囊。乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐等均可用作赋形剂，例如可适用于片剂，糖锭剂和硬明胶胶囊。适用于软明胶胶囊的赋形剂有，例如，植物油，石蜡，脂肪，半固体和液体多元醇等；根据活性成分的性质来选用。然而，软明胶胶囊剂通常不需要任何赋形剂。适用于溶液和糖浆制剂的赋形剂有，例如，水，多元醇，蔗糖，转化糖和葡萄糖。

适用于注射液的赋形剂有，例如，水，醇类，多元醇，甘油，植物油等。适用于栓剂的赋形剂有，例如，天然或硬化油，石蜡，脂肪，半液体和液体多元醇等。    

而且，该药物制剂还可以包含防腐剂，增溶剂，稳定剂，湿润剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，调节渗透压的盐类，缓冲剂，掩蔽剂或抗氧化剂。