[发明专利]用于制备具有实质上均匀的有序分布的可吸收链段嵌段共聚物的方法

说明书

本发明涉及聚合聚合物的方法，尤其是制备具有实质上均匀的有序分布的生物可吸收的聚合物的方法。

脂族聚酯通常用于医疗应用中，诸如生物可吸收的缝线、腱，以及其它医疗装置。为了优化聚合物性质和生物吸收外形、脂族聚酯经常被共聚。实际上，脂族聚酯(丙交酯和乙交酯)的无规共聚物Vicryl^R已在各种外科应用中代替了骨胶原缝线。聚合脂族聚酯的无规共聚物是相对简单并可重复的过程。但是，脂族聚酯嵌段共聚物的可重复性制备却存在一些特殊的技术困难。

嵌段共聚物可以是二嵌段的(经常表示为AB嵌段结构)或多嵌段的(诸如经常表示为AAB的三嵌段)。其它嵌段共聚物在本领域中也是知道的，诸如星形嵌段和接枝嵌段共聚物。具有被表示为(AB)n结构的链段嵌段共聚物经常被用于医疗装置中。

用链嵌段共聚物制备医疗装置(诸如缝线)源于它们极好的机械性能。链嵌段共聚物可满足提供弹性、抗拉强度、低应力松驰和生物吸收外形的极好组合的条件。这些共聚物的机械性能源于在这些共聚物中单体的有序分布。可惜，很难准确控制这些共聚物的有序分布，因为在聚合期间共聚物有进行酯交换的趋势。酯交换是在聚合期间发生的反应，它引起聚合物结构的再交换。例如Kricheldorf等人(Macromolecules 1984，17，2173-81)报告的依靠催化剂和反应条件，已交酯和ε-己内酯可被聚合形成近似无规的共聚物顺序、有嵌段顺序的共聚物(有10个单元(A₁₀B₁₀)x的乙交酯和ε-己内酯重复单元)和有长嵌段的共聚物(有50个单元(A₅₀B₅₀)x的乙交酯和ε-己内酯重复单元。

尽管酯交换造成脂族酯的复杂聚合，但不能使有极好质量的链段嵌段共聚物从脂族酯制备。已被用来控制脂族共聚物分子结构的通常方法是将聚合分为两阶段进行。例如美国专利4,700,704和5,133,739(都在此作为参考)公开了如何在两阶段聚合制备ε-己内酯/乙交酯键嵌段共聚物。在聚合的第一阶段，聚合ε-己内酯和乙交酯的预聚物，预聚物形成后，反应温度升至230℃，在强裂搅拌下加入另外的熔融的乙交酯。聚合的第二阶段在230℃进行15-30分钟，此后温度降至约200℃。在此温度继续进行聚合直至达到所希望的共聚物的分子量和百分转化率。

美国专利5,252,701也建议使用二阶段聚合法解决酯交换问题。然而，该专利将脂族单体分为“快酯交换的”和“慢酯交换的”键(单体)两类。在聚合的第一阶段，形成以慢酯交换的键为主点缀有快酯交换键的统计预聚物。该统计预聚物然后在聚合的第二阶段与另外的快酯交换键进行相当长时间的反应。在加入快酯交换键后，链段长度的分布作为时间的函数而改变。

遗憾的是，现有技术中没有文献认识到被描述用来制备链嵌段共聚物的方法并不会提供具有最佳性能的链嵌段共聚物。由于链嵌段共聚物在它们于加热的容器里形成时就酯交换和必须以熔融态从容器中取出，从反应容器取出的链嵌段共聚物会有不同程度的酯交换。由于酯交换程度的提高，在排放周期较早时从反应容器中取出的链嵌段共聚物与排放周期较后的共聚物物料相比酯交换程度不同。这样，用这种方法生产的共聚物需要筛选以提供按平均数来说分子结构的最好平衡，较早的物料与理想要求的比有较多的嵌段，最后出反应器的与理想要求的比有较多的链段。

如果一种方法可被改进以提供具有更均质共聚物有序分布的链嵌段共聚物，那对于制备脂族共聚酯的方法将是一个重大的进步。

本明提供一种用于制备具有均匀有序分布的脂族聚酯的可吸收链段嵌段共聚物，该方法包括共聚至少两种脂族聚酯单体，其中一种单体在共聚物条件下形成链段嵌段共聚物；然后通过将链段嵌段共聚物冷却到在少于60分钟内发生酯转换的温度以下来骤冷共聚反应。

图1提供了本发明用于制备脂族聚酯共聚物的方法的详细图示。

由脂族聚酯制备链段嵌段共聚物已公开在文献的大量的文章和专利中。那些链段嵌段共聚物含有的单体选自乙交酯、丙交酯(包括D-、L-、D，L-和内消旋)、P-二噁烷酮(1，4-二噁烷-2-酮)、1，4-dioxepan-2-酮、1，5-dioxepan-2-酮、-己内酯、亚丙基碳酸酯和6，6-二甲基-1，4-dioxepane-2-酮，这些共聚物在共聚时易发生酯交换。