[发明专利]制备辛伐他汀中关键的中间体

说明书

本发明涉及制备辛伐他汀(simvastatin)中关键的中间体。

下面显示的结构I化合物是活性极高的抗高胆甾醇药物，它可通过抑制HMG-CoA还原酶来限制胆甾醇的生物合成。

结构I化合物包括天然发酵产物每夫诺林(mevinolin)(结构Ia，其中R＝CH₃，由美国专利4,231,938揭示，也称为洛伐他汀)、康哌汀(compactin)(结构Ib，其中R＝H，由美国专利3,983,140揭示)和各种半合成和全合成的类似物，所有这些都具有天然的2-甲基丁酸酯侧链。

下面显示的具有2，2-二甲基丁酸酯侧链的结构II化合物(如辛伐他汀，结构IIa，其中R＝CH₃)已其抑制HMG-CoA还原酶的活性比2-甲基丁酸酯类似物的活性更大，因此在治疗动脉粥样硬化、血脂过多、家族性血胆甾醇过多和相似的疾病中有更多的应用。

最近引入市场的辛伐他汀(IIa)是一种比洛伐他汀(Ia)更为有效的HMG-CoA还原酶抑制利，需要比现有技术揭示更经济有效和有利于环境的高得率方法来制备。

具有2，2-二甲基丁酸酯侧链的结构II化合物(如，辛伐他汀)和它们的制备方法在美国专利4,444,784和EPO公开专利申请33538中得以揭示。这里揭示的方法涉及四个分开的化学步骤：

(1)2-甲基丁酸酯侧链的去酯化；

(2)对吡喃酮环的4-羟基进行保护；

(3)使侧链再酯化以形成所需的2，2-二甲基丁酸酯；和

(4)使4-羟基去保护。

该途径很冗长，总得率很低。

辛伐他汀也可通过使如美国专利4,582,915和4,820,850所述的酯部分a-烷基化来制备。

美国专利4,582,915(1986)揭示了在单个化学步骤中用金属烷基酰胺和甲基卤使天然每夫诺林的2-(S)-甲基丁酰基氧基侧链直接甲基化可得到辛伐他汀。该方法具有C-甲基步骤转化率不良的缺点。另外，由于在该分子的其它位点发生甲基化，故有许多副反应。C-甲基化转化率即使可通过第二或第三次加入酰胺基和甲基卤得到一定程度的改善但总收率仍不高。用该方法得到的辛伐他汀的纯度接近于用于人体健康护理产品的起码标准。

美国专利4,820,850(1989)揭示了一种方法，其中通过单次加入酰胺基和烷基卤使每夫诺林的2-(S)-甲基丁酰氧基侧链发生高转化率的C-甲基化。该专利所述的方法包括六个步骤，由于它涉及用昂贵的甲硅烷基化试剂、四丁基二甲基甲硅烷基氯使中间体洛伐他汀的两个羟基被保护和去保护，所以是不经济的。

本发明提供了一种制备辛伐他汀(IIa)的新颖的方法和新颖的中间体。新颖的方法由下列反应流程显示：

本发明显著的特征包估：

(a)可以每夫诺林酸的盐而不是洛伐他汀作为起始物质来制备辛伐他汀。

(b)辛伐他汀在四步方法中制备，所述的方法不包括使打开的吡喃酮环的两个羟基被保护和去保护。迄今为止，现有技术所述的方法需要将羟基被保护和去保护作为制备辛伐他汀必不可少的步骤。

(c)在较好的技术方案中，从起始物质(洛伐他汀或每夫诺林酸的盐形式)中制备新颖的中间体洛伐他汀环丙基酰胺(IIIb)。该新颖的中间体然后转化为第二新颖的中间体(IVb)。

用本发明方法制备的辛伐他汀在工业制造中有一定的优点。来自本发明方法的辛伐他汀的纯度和得率是高的，试剂的消耗、时间、人工和成本都较低，且步骤较少。

本发明方法的起始物质是洛伐他汀(Ia)或每夫诺林酸(Ic)，后者开环形成了洛伐他汀。通过使Aspergillus terreus发酵产生了每夫诺林酸(参见美国专利4,231,938)。洛伐他汀(Ia)或每夫诺林酸的盐形式(Ic)可典型地用作起始物质。除非另作说明，术语“每夫诺林酸”包括其合适的盐形式；允许使用不干扰进行本发明所用的其它试剂或条件的任何盐。可使用碱金属盐，如Na和K，或较好的是铵盐形式。

洛伐他汀通过现有技术已知的内酯化从每夫诺林酸中得到，通过损失结晶技术来分离。在每夫诺林酸到洛伐他汀的自然转化中约有20％物质损失。本发明的一个目的是通过用每夫诺林酸而不是洛伐他汀作为起始物质来消除该损失。