[发明专利]诱导痛觉缺失或感觉缺失及治疗或预防通常的组织局部缺血损伤的方法

说明书

本发明可用于医学的所有领域，但具体来说，通常可用于麻醉、神经、神经外科、内科、儿科、肿瘤、产科、新生儿科学、心脏病学、心脏外科、放射学、危象治疗医学(Critical c-are medicine)及移植领域。涉及单独或以各种组合方式使用外源性的牛磺酸、高牛磺酸(homota urine)或蛋氨酸，但通常包括牛磺酸来诱导痛觉缺失甚至感觉缺失，或保护一般器官特别是病人的中枢神经系统(CNS)(体内条件下)，或移出捐献的器官(包括但不限于肝、胰腺、小肠、肺、肾或心)(体外条件下)用于移植而避免由血管切断引起的缺氧或局部缺血的毁坏作用(缺乏或减少氧合作用或血流)，如在摘取移植的器官期间，原发或继发性血管内梗塞(如中风)或伴有组织损伤的血管外因子(头部损伤或神经外科过程中的损伤)。

CNS局部缺血的特征在于血液动力、电生理和生物化学过程与许多紧密结合的恶性循环的复杂链锁。CNS血流减少到低于危象阈可导致以细胞K⁺流出而Na⁺和Ca⁺⁺流入、膜脱极化和细胞毒水肿增加为特征的能量不足、组织酸中毒、干扰离子体内平衡(Choi，1990；Rudolphi，1992；Wieloch，1982)。局部缺血的这些基本生化过程的数量上对于各种器官来说可以是不同的，但在性质上对于所有组织是相同的，所以除CNS外，对于器官来说，预防或改善它们的总的原则可以是一致的。

已经报道，在CNS中，局部缺血损伤(Benveniste，1984；Hillered，1989；Simpson，1992)或头部外伤(Nilsson，1990；Persson，1992)期间或不久之后兴奋的氨基酸(EAAs)以及抑制和有保护可能性的氨基酸(如牛磺酸)的细胞外或间质浓度增加4-20倍；同样地，腺嘌呤核苷有类似的倾泻(Nilsson，1990；Van Wylen，1986)。 EAAs向胞外空间的溢流导致突触后EAAs受体的普遍和连续的激活(此现象称作兴奋毒性)，那些EAAs受体如NMDA(由谷氨酸和天冬氨酸激活的N-甲基-D-天冬氨酸)、AMPA(α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸)和KA(经藻氨酸)受体，其可导致最后细胞死亡，可延迟2或3天或更长时间发生。(间质)细胞外EAAs浓度的上升被认为是导致细胞损伤最严重的CNS损伤的周期现象(Periphenomena)的一部分(

Choi，1990；DeLeo，1987；Rotbman，1986)。尽管甘氨酸确切的生理病理作用还未充分了解，但完全激活NMDA受体除EAAs(谷氨酸或天冬氨酸)外，还需要甘氨酸的存在(Johnson，1987)。

Fredholm(1995)和Jacobson(1995)最近已评论了腺苷受体通常的特别是在CNS中的作用和重要性。Choi(1990)、Rudolphi(1992)和Schubert(1993)已概述了腺苷在大脑局部缺血中的神经保护作用。

可与这些腺苷受体相互作用的嘌呤能(Purinergic)化合物包括天然存在的腺苷和三磷酸腺苷(ATP)或合成的腺苷类似物，而且公知这些化合物在几乎体内的每一组织中都发挥多重功能，但在脑中得特别明显的，因此已进行了广泛研究，充分证明了通常的抗感受伤害(痛觉缺失或甚至感觉缺失)、抗癫痫和组织保护作用。尽管腺苷作用的全部机制还未完全阐明，但Fredholm(1995)已评论和概述，总的意见是该作用主要通过位于细胞表面细胞膜上的A₁(认为对微摩尔浓度的腺苷敏感，其作用是使膜超极化并抑制EAAs的释放)和A₂型(对毫摩尔浓度敏感，其作用的特点是一方面使EAAs释放而不起抑制作用，但对脉管系统起扩张作用)受体来介导。在CNS中，尽管有富含A₂型受体的区域，A₁占优势(Fredholm，1995；Jacobson，1995)，且因其激活而通常诱导EAAs释放的广泛抑制。

这些腺苷作用的药理操作被描述为腺苷能(adenosinergic)方法，并且可包括使用腺苷本身或ATP，或代谢稳定的合成腺苷类似物，或通过抑制其细胞的再摄入或抑制内源性形成腺苷的破坏，或通过使用腺苷的前体或药物前体来增加其内源性产生来治疗性地增加组织腺苷的浓度。