[发明专利]制备氨基吖啶的改进方法

说明书

本发明涉及制备氨基吖啶化合物的改进方法，特别是9-氨基-1，2，3，4-四氢吖啶化合物的制备方法。

随着社会的发展，科技水平的提高，人类正逐渐走向老龄化社会，影响老龄人身心健康的痴呆症亦受到人们越来越多的关注。本发明涉及的是一种用于促进乙酰胆碱释放的药物的合成方法，该药物的化学名称为9-氨基-1，2，3，4-四氢吖啶，俗称他克林(tacrine)，商品名Cognex。该药物是美国FDA批准用于治疗老年痴呆症阿尔茨海默疾病(Alzheimer Disease，AD)的第一个临床药物，目前该药物已在欧美等一些国家得到了临床许可。

在现有技术中，9-氨基-1，2，3，4-四氢吖啶的合成方法主要有：1)经由不同途径制得9-氨基-1，2，3，4-四氢吖啶后再转变成氯化物并氨解制得(J.Med.Chem.，1976，19，1049)，该方法中氨解非常困难，且需要特殊的条件，收率亦不高；2)由邻氨基苯甲酸与环己酮缩合制得9-氨基-1，2，3，4-四氢吖啶甲酸，先酰化再氨解，最后经Michael重排制得(Chem.Listy，1957，1906)，该方法中Michael重排条件苛刻，所用试剂对人体危害较大，转化率亦不高；3)直接从邻氨基苯甲酰胺与环己酮缩合环化制得(J.Chem.Soc.Common.，1985，547)，该方法中所需的反应温度偏高且需要特殊的催化剂，产品收率仅为30％；4)由邻氨基苯甲腈与环己酮缩合而成(Ger.1970，1445670)，该方法中邻氨基苯甲腈不易获得，大都采用高温高压及特殊催化剂条件下氧化裂解邻硝基甲苯制得，而文献(J.Org.Chem.，1950，16，1349)报道的靛红-3-肟及其衍生物热分解制备邻氨基苯甲腈及其衍生物的过程中，分解温度高(224℃)，不易控制，大量的热和大体积的气态二氧化碳的生成使得产物易于溢出，必须小心操作，且需要辅以冷却和吸收装置，十分不便。以上所述的游离9-氨基-1，2，3，4-四氢吖啶合成均是采用分步合成方法，共同具有得率低、工艺复杂、设备投资贵、产品成本高的缺点。

本发明的目的是克服上述不足，提供了-种新的制备9-氨基-1，2，3，4-四氢吖啶的改进方法。

本发明采用廉价易得的靛红为起始原料，经与盐酸羟胺缩合制得高收率的靛红-3-肟，除去溶剂，真空抽干，随即添加高沸点溶剂和催化剂，使之在适当温度(165-225℃)时催化裂解成邻氨基苯甲腈，再与环己酮在催化剂作用下缩合环化“一锅”制成9-氨基-1，2，3，4-四氢吖啶。游离胺(9-氨基-1，2，3，4-四氢吖啶)与浓盐酸成盐制得他克林。相应的合成路线如下：

本发明使用的原料为靛红(I)，各步使用的溶剂分别为：(A)水；(B)高沸点有机溶剂，如煤油、卤代芳烃、聚乙二醇醚或环丁砜等；(C)过量的环己酮；(D)水。所用的催化剂分别为：(A)碱金属化合物，如甲醇钠、乙醇钠或乙酸钠等；(B)碱金属或碱金属化合物，如金属钠、甲醇钠、乙醇钠、乙酸钠或碳酸钠等；(C)金属锌的化合物，如无水氯化锌。

本发明靛红-3-肟(II)是由靛红(I)与盐酸羟胺在水溶液中回流制得。通常Shiff碱稍过量为宜，一般选取靛红(I)：盐酸羟胺为1∶1.1-1∶1.15；为了促使缩合反应完成，还可选用Lewis酸或碱作催化剂，优选甲醇钠和乙酸钠。缩合回流30分钟即可完成。缩合产物(II)经控去水份、真空抽干即可进行下步合成。

本发明中靛红-3-肟(II)加热催化裂解制备邻氨基苯甲腈(I)的过程中，采用添加高沸点溶剂及催化剂的方法，这样能很好地克服靛红-3-肟(II)热分解时时上述文献的不足，同时可使热分解起始温度大幅度降低，大约165℃即可，而文献中靛红-3-肟的融解分解点约为224℃。添加惰性溶剂可使靛红-3-肟和催化剂溶于其中变成均相，有利于催化热解反应的进行；也可避免热解时化合物(II)的固体粉末随化合物(III)的气化(熔点为49-50℃)而飞溅；惰性溶剂的加入的另一个目的是其可用作热解产物(III)的溶剂，从而减少(III)的溢出，便于反应控制和后处理操作。热解反应开始后即可撤去热源，反应中产生的热量足以维持热解反应继续进行，整个反应时间约为30分钟。本发明中添加适量的高沸点有机溶剂，它们可以是煤油、卤代芳烃、聚乙二醇醚或环丁砜等；使用的热解催化剂可以是金属钠、醇钠、乙酸钠或碳酸钠等。