[发明专利]制备鬼臼乙叉甙磷酸酯的中间体

说明书

本发明涉及制备鬼臼乙叉甙磷酸酯的中间体。

鬼臼乙叉甙磷酸酯是一种具有抗肿瘤活性有益化合物，同鬼臼乙叉甙比，该酯在水中的溶解度得到了改善。日本公开专利(No.192793/1988)和US4904768对其制备方法已作了披露。

US490768中披露的此法包括直接将鬼臼乙叉甙同磷酰氯或烷基或芳基氯磷酸酯进行反应，通过这类磷化合物与糖化物部分的羟基进行反应，除得到目的化合物外，也有大量的副产物生成，这里磷化合物同鬼臼乙叉甙的4′位相连。因此，为了除去副产物，必须对此法得到的反应混合物进行如柱色谱法一类特殊的处理。此外，日本公开专利(No.192793/1988)中报导的此法用的是其中糖化物部分的羟基经保护了的鬼臼乙叉甙，因此没产生多少副产物。然而，此法在对糖化物部分进行去保护时，要涉及到使用乙酸和锌，且需用冷冻干燥来对所需的鬼臼乙叉甙磷酸酯进行分离，在进行工业规模生产时，这无疑是一个问题。

本发明涉及制备式(I)表示的鬼臼乙叉甙磷酸酯的方法

所说方法包括：于胺存在下，从化合物(2)中去掉R和R¹基团，所说化合物(2)的结构式为：在(2)中：R和R¹可以相同不同，各表示基团-COCH_mX_(3-m)(X表示卤原子，m为0-2的整数)，本发明还涉及制备通式(2)的化合物和通式(3)的化合物的方法，所说化合物(3)的结构式为：(3)中的R和R¹的定义同上。

本发明方法的特征在于：用卤乙酰基团作糖化物部分的保护基团，在胺(特别是叔胺)存在下消去此保护基团，从而使制备鬼臼乙叉甙磷酸酯的产率比公知技术的高，且适宜于工业规模的生产。

在通式(2)和(3)中，R和R¹各选自一卤乙酰基、二卤乙酰基和三卤乙乙酰基(本说明书中简称为：“卤乙酰基”)。R和R¹基团中的X所定义的卤原子为氟、氯、溴和碘原子。

下面，将对本发明的制备方法作更详细的描述。

在适宜的胺或胺盐存在下，于诸如从醇(甲醇和乙醇)、卤代烃(如二氯甲烷和氯仿)、醚类(四氢呋喃和二噁烷)或由其二种或多种上述溶剂组成的混合溶剂选出的溶剂中，通过溶剂分解从化合物(2)中去掉保护糖化合物部分羟基的卤乙酰基团。所说胺可以是从如一甲基胺和一乙基胺等伯胺，如二甲胺、二乙胺和乙甲胺等仲胺，如三甲胺和三乙胺等叔胺中选出的任何C_1-5烷基胺和从苯胺、二乙苯胺等选出的任何芳族胺。根据缓慢差向异构表异构化，优选使用C_1-5烷基叔胺(如三乙胺)。所说胺盐可以是伯、仲、叔或芳族胺同乙酸等有机酸形成的盐。所说溶剂分解包括水解、醇解、氨解或氨基分解。用于溶剂分解的试剂有水、上述醇类、氨和上述伯、仲胺类。如使用叔胺或胺盐，优选的溶剂是甲醇或乙醇等醇同其他溶剂的混合物。如使用胺时，在0-70℃(优选0-30℃下)即可容易地消去卤乙酰基团。根据通式(2)化合物计算，所用的胺的量为0.2-15当量，优选1-3个当量，如使用胺盐，于20-70℃(优选30-50℃)下即可容易地消去卤乙酰基团，根据化合物(2)计算，所用的胺盐的量为1-15(优选3-10)个当量。此消除反应在约1-6小时内即可完成。

消除反应完成后，反应混合物用盐酸/四氢呋喃进行中和，浓缩后用四氢呋喃进行溶剂置换。对所得的反应混合物进行过滤以除去形成的胺的盐酸化物。浓缩滤液后加入正已烷。冷却所得反应混合物即得鬼臼乙叉甙磷酸酯。

在本发明中用作起始物料的通式(2)化合物可按如下方法制备。

用容易为催化剂等催化还原消去的基团，如取代的或未取代的苄氧基羰基等保护4′-去甲表鬼臼毒素的4′位。取代的苄氧基碳基的实例包括对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧羰基和对氯苄氧基羰基，用惯常方法，于三氟化硼-醚配合物存在下，使经此种方法保护的4′-去甲基表鬼臼毒素同β-D-2，3-二-氧-卤乙酰基-4，6-氧-亚乙基吡喃葡萄糖进行偶合。

上述偶合反应中所用的β-D-2，3-二-氧-卤乙酰基-4，6-氧-亚乙基吡喃葡萄糖可用US4757138或4564675中公开的方法进行制备。