[发明专利]降低表面活性剂刺激性方法和降低了刺激性的水性组合物

说明书

本发明涉及一种降低刺激性的方法，特别是水性组合物中所含的表面活性剂对粘膜的刺激性，同时还涉及含有表面活性剂的水性组合物，其中各种表面活性剂的刺激性都已降低。本发明还涉及一种溶解方法，即借助于表面活性剂将不溶性或难溶的药物在水中溶解或均匀分散的方法，该方法中表面活性剂的使用方式可降低其对粘膜的刺激性。因而，本发明还涉及使用降低了对粘膜刺激性的表面活性剂制成的水性组合物。

在生产滴眼液、滴鼻液、滴耳液之类的外用水性制剂时使用表面活性剂作为增溶剂(在本文中又称为“乳化剂”和“悬浮助剂”)来帮助不溶性或难溶药物在水中的溶解，或在不能完全溶解时均匀分散成乳液或悬浮液。这一用途的表面活性剂通常是非离子表面活性剂，包括聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯(吐温，多乙氧基醚)，聚氧乙烯氢化蓖麻油，聚氧乙烯单硬脂酰。目前，非离子表面活性剂由于对粘膜和角膜的刺激性较低而被广泛使用。但是，它们的增溶效果有时并不足以达到要求。理论上，以较高的浓度使用上述增溶剂可以加强它们的增溶效果，但这同时会将它们的刺激性增大到它们用于药物制剂中时使人不能忍受的地步。所以，对眼用和耳鼻用制剂来说，为了使这些非离子表面活性剂对粘膜的刺激性很小，其使用浓度低于相应的实际浓度上限。例如，这样的浓度对聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯80(多乙氧基醚80)是0.5w/v％，但是对聚氧乙烯氢化蓖麻油60(HCO-60)是0.5w/v％，对聚氧乙烯单硬脂酰是0.08w/v％。但是，可以在水中溶解或均匀分散的不溶性或难溶药物的数量由于这样的浓度而受到了限制。结果，即使用实际上限浓度的上述非离子表面活性剂，许多不溶性或难溶药物仍然不能在水中溶解或均匀分散到发挥其药效的必需浓度。

另一方面，广泛用于其它领域的阴离子表面活性剂具有较强的增溶活性，因此，如果能够在制备外用水性药物制剂中用于增溶目的将是十分理想的。但是，由于它们同时对粘膜具有强得多的刺激性，即使在低浓度也会产生严重的刺激，所以它们不能用于某些类型，即用于高度敏感组织(包括粘膜)或可能与之接触的的外用水性药物制剂中，例如滴眼液，滴鼻液或滴耳液(如果鼓膜上有穿孔，它可能转移到粘膜侧)。此外，两性表面活性剂，即在同一分子中既具有阳离子活性基团又具有阴离子活性基团的表面活性剂也未曾被用于这类用于包括粘膜在内的高度敏感组织或可能与之接触的的外用水性药物制剂中。

如果眼用或耳鼻用制剂之类外用水性药物制剂中的某种药效性期望组分不溶或难溶于基溶液中，因而不会溶解或形成稳定的均匀分散混合物体系而是从水相中分离出来，那么，考虑到难以保证在每次使用时的恒定剂量以及生产装置中对产品的质量控制，使用这一组分是不适宜的。有许多临床有用的药物在使用部位，例如眼专用或鼻内用软管，的生理可接受pH范围内不溶或难溶于水。另一方面，由于对粘膜之类高敏感性组织的刺激性，表面活性剂目前还不能提供足够的增溶效果。所以，许多被认为潜在适用于眼用和耳鼻用外用药物制剂的药物被禁用在用于高度敏感性组织的药物制剂(例如滴眼液和滴鼻液)中。

基于以上背景，本发明的目的之一是提供一种降低水性组合物中所含的表面活性剂对粘膜或角膜的刺激性的方法。

本发明目的之二是提供一种含有降低了对粘膜或角膜刺激性的表面活性剂的水性组合物。

本发明目的之三是提供一种在生产外用水性药物制剂时增溶不溶性或难溶药物组分的方法，在溶解的同时不引起对粘膜或角膜刺激性。

尤其是，本发明的另一目的是提供基本上消除水性组合物的刺激性的方法，这些组合物是要用于粘膜或可能通过正常或不当使用与之接触的。

本发明的发明者已发现，在水中按一定的比例将一种或多种具有阴离子活性基团(包括阴离子表面活性剂和两性表面活性剂)的表面活性剂与一种或多种非离子表面活性剂混合几乎完全消除了表面活性剂的刺激性。

所以，本发明提供了一种降低由水性组合物中所含的表面活性剂引起的刺激性的方法，它是通过在产生所述组合物中混合使用一种或多种具有阴离子基团的表面活性剂与一种或多种非离子表面活性剂。

本发明还提供了一种降低了对粘膜及角膜刺激性的水性组合物，该组合物含有具有阴离子基团的表面活性剂与一种或多种非离子表面活性剂。

此外，本发明还提供了一种在外用水性药物制剂生产中增溶不溶性或难溶药物组分的方法，包含一步将所述药物组分与含有一种或多种具有阴离子基团的表面活性剂与一种或多种非离子表面活性剂的溶液相混合。