[发明专利]一种合成双环3－烷亚甲基－2－吡咯烷酮衍生物的方法

说明书

本发明属于双环3-烷亚甲基-2-吡咯烷酮的合成方法。

3-烷亚甲基-2-吡咯烷酮衍生物存在于一些天然产物之中。根据文献的报道，这类化合物具有细胞毒性，抗肿瘤、消炎等生理活性，同时也是其它消炎药物的合成中间体。研究发现，3-烷亚甲基-2-吡咯烷酮的毒性较小(与其含氧类似物相比)，因此有可能在癌症的治疗中得到临床应用。目前人们正不断从陆地和海洋天然产物中分离出具有3-烷亚甲基-2-吡咯烷酮骨架的化合物，同时也在努力采取不同途径合成具有不同结构的3-烷亚甲基-2-吡咯烷酮骨架化合物，以供药理实验之用。

从骨架构成方式上分析，3-烷亚甲基-2-比咯烷酮的合成主要采用两条途径：一是含必要官能团的开链前体的成环反应；二是现成2-吡咯烷酮的亚甲基化反应。虽然如此，可能由于立体化学上的原因，双环3-烷亚甲基-2-比咯烷酮的合成方法还是不多，具有高转化率、高选择性的方法更是少见。从以公开的文献看来，合成双环3-烷亚甲基-2-比咯烷酮衍生物的报道有三例，最早一例是Heck，R.F.等报道的利用醋酸钯催化的Heck反应从N-邻溴苯基-3-取代肉桂酰胺合成具有双环的3-烷亚甲基-2-吡咯烷酮衍生物(Terpko，M.O.and Heck，R.F，J.Am.Chem.Soc.，1979，101，5281.)，其次是Chatterjee，A.等于1991年报道的利用碳明离子对炔键的分子内加成反应合成具有双环的3-烷亚甲基-2-吡咯烷酮衍生物(Patra，R.，Maiti，S.B.and Chatterjee，A.，Tetrahedron Lett.，1991，32，1363.)，最近Andreani等报道取代吲哚-2-酮与取代吡啶甲醛缩合制备具有双环的3-烷亚甲基-2-吡咯烷酮系列化合物(Andreami，A.，Rambaldi，M.，Locatelli，A.，Bongini，A.，Galatulas，I.and Ninci，M.，Eur.J.Med.Chem.，1992，27，167)。上述研究工作，有的不仅探索了合成方法，而且对其生理活性也进行了研究。由此可以说明，3-烷亚甲基-2-吡咯烷酮衍生物是科学工作者感兴趣、有应用前景的一类新型化合物。对于双环3-烷亚甲基-2-吡咯烷酮的合成，使用减少反应步骤，提高总得率，降低成本的新方法，和探索具有高转化率、高选择性的催化剂就成为关键。

本发明的目的是采用易于得到的原料，经过特殊的处理得到的催化剂，制造具有双环的3-烷亚甲基-2-吡咯烷酮衍生物。

本发明是这样实施的：用过渡金属盐配合物或其它金属卤化物作为催化剂，通过N-环烯基炔酰胺衍生物的分子内成环反应，制备具有双环的3-烷亚甲基-2-吡咯烷酮衍生物。所适用的过渡金属盐或过渡金属配合物有：氯化镍、溴化镍、醋酸镍、氯化铜、氯化铁、氯化钯、二苯氰氯化钯、四氯钯酸锂、溴化钯、醋酸钯、四(三苯基膦)钯、二(三苯基膦)氯化钯等，金属卤化物是氯化锂、氯化钾、溴化钾等。上述的N-环烯基炔酰胺衍生物的制备是先制备2-环己烯-1-胺，即在水中溶解适量的叠氮化钠，室温下滴加1-溴环己烯的四氯化碳溶液，反应分离出的3-叠氮-2-环己烯在干燥的乙醚中用氢化锂铝还原得到2-环己烯-1-胺。第二步是将2-环己烯-1-胺的甲醇水在-30℃滴加炔酸甲酯，滴完后室温反应24小时，减压抽出溶剂，剩余物柱层析得相应炔酰胺衍生物。将上述的炔酰胺衍生物，溶剂和催化剂依次加入反应器中，室温下反应完成后，经处理可得不同取代的双环3-烷亚甲基-2-吡咯烷酮。对于本方法使用的N-环烯基炔酰胺衍生物有N-环戊烯基丙炔酰胺，N-环戊烯基-2-丁炔酰胺等。

本发明的核心提供了一个具有高转化率、高选择性、条件温和和操作简便，是目前几乎无副反应，成本低的合成双环3-烷亚甲基-2-吡咯烷酮衍生物的较为理想的新方法。

实例1

双环3-氯代丁亚甲基-2-比咯烷酮的制备

在一反应器中加入5毫升CH₃OH，270毫克(2毫摩尔)氯化铜，13毫克(5％摩尔)Li₂PdCl₄。搅拌至均相后，加入163毫克(1亳摩尔)N-环己烯基-2-丁炔酰胺，不断向反应体系通入氧气(1大气压)。薄板层析跟踪反应(硅胶G，展开剂∶石油醚(60～90℃)/乙酸乙酯＝1∶1)。反应完成后加入5毫升水，用10毫升乙酸乙酯萃取3次，无水硫酸镁干燥。抽去溶剂，剩余物薄板层析得产物双环3-氯代丁亚甲基-2-吡咯烷酮220毫克(产率94％)，熔点：127～129℃。

实例2

双环3-氯代烷亚甲基-2-吡咯烷酮的制备

在一反应器中加入5毫升CH₃OH，270毫克(2毫摩尔)氯化铜，15毫克(5％摩尔)Li₂PdCl₄。搅拌至均相后，加入163毫克(1毫摩尔)N-环己烯基-2-癸炔酰胺，不断向反应体系通入氧气(1大气压)。薄板层析跟踪反应(硅胶G，展开剂∶石油醚(60～90℃)/乙酸乙酯＝1∶1)。反应完成后加入5毫升水，用10毫升乙酸乙酯萃取3次，无水硫酸镁干燥。抽去溶剂，剩余物薄板层析得产物双环3-氯代烷亚甲基-2-吡咯烷酮220毫克(产率82％)，熔点：98～100℃。