[发明专利]合成甲状旁腺素类似物和甲状旁腺素相关肽的方法

权利要求书

1.一种合成甲状旁腺素(PTH)合成多肽类似物或甲状旁腺素相关肽(PTIrrP)或其盐的方法，在所述类似物、相关肽和其盐中，选自SEQ ID NOS：85、86、26、27、28、29和30的氨基酸残基22-31形成一个两亲性α-螺旋，该方法包括：

a)经溶液或固相技术分别合成所述多肽的前体肽片段；

b)使所述片段相互缩合，形成所需的多肽产物；和

c)除去氨基酸保护基。

2.权利要求1的方法，该方法包括：

a)在树脂支持物上分别合成所述多肽的前体肽片段；

b)从它们各自的树脂支持物上切下所述多肽的片段；

c)依次使所说的片段缩合，形成所需的多肽产物；和

d)除去任何氨基酸保护基。

3.权利要求1或2的方法，该方法包括：

a)在固体树脂支持物上分别合成所需多肽的前体肽片段；

b)从它们各自的树脂支持物上切下除所需多肽之预期的最终C-末端的前体肽片段外的所有部分；

c)使所说的切下的前体肽片段依次与树脂结合的C-末端肽片段缩合，形成所需的多肽产物；

d)除去侧链保护基；和

e)从树脂支持物上切下所述的多肽产物。

4.如权利要求1至3之任-所要求的方法，其中所说的多肽产物是从三个前体肽片段制备的，所述片段是N-末端片段、中部片段和C-末端片段。

5.权利要求4的方法，其中所说的N-末端片段具有C-末端甘氨酸，中部片段具有C-末端亮氨酸，并且C-末端片段具有N-末端亮氨酸。

6.如权利要求1至5之任一所要求的方法，其中最终的多肽产物包括具有下式的PTH或PTHrP类似物和其药学上可接受的盐：Xaa¹Xaa²Xaa³Xaa⁴Xaa⁵Xaa⁶Xaa⁷Leu His Asp Xaa¹¹Gly Xaa¹³Ser Ile GlnAsp Leu Xaa¹⁹Xaa²⁰Xaa²¹Xaa^22-31Xaa³²Xaa³³Xaa³⁴Xaa³⁵Xaa³⁶Xaa³⁷Xaa³⁸Term，其中：

Xaa¹不存在或者是Ala；

Xaa²不存在或者是Val；

Xaa³不存在或者是Ser；

Xaa⁴不存在或者是Glu或Glu(OCH₃)；

Xaa⁵不存在或者是His或Ala；

Xaa⁶不存在或者是Gln；

Xaa⁷不存在或者是Leu；

Xaa¹¹是Lys、Arg、或Leu；

Xaa¹³是Lys、Arg、Tyr、Cys、Leu、Cys(CH₂CONH(CH₂)₂NH(生物素基))、Lys(7-二甲氨基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-乙酰基)、或Lys(二氢肉桂酰基)；

Xaa²⁰是Arg或Leu；

Xaa¹⁹和Xaa²¹分别是Lys、Ala、或Arg；

Xaa^22-31选自SEQ ID NOS：85、86、26、27、28、29或30；

Xaa³²是His、Pro、或Lys；

Xaa³³不存在或者是Pro、Thr、Glu或Ala；

Xaa³⁴不存在或者是Pro、Arg、Met、Ala、hSer、hSer内酯、Tyr或Leu；

Xaa³⁵不存在或者是Pro、Glu、Ser、Ala或Gly；

Xaa³⁶不存在或者是Ala、Arg或Ile；

Xaa³⁷不存在或者是Arg、Trp或3-(-2-萘基)-L-丙氨酸；

Xaa³⁸不存在或者是Ala或hSer或者Xaa^38-42是Thr Arg Ser Ala Trp；

并且Term是OR或NR₂，这里各R分别是H、(C₁-C₄)烷基或苯基(C₁-C₄)烷基。