[发明专利]液体抗酸剂组合物

说明书

本申请是1996年10月10日提交的申请顺序号08/728，590的部分继续申请。

本发明涉及液体抗酸剂组合物及其制备方法。尤其是，本发明涉及含缓冲剂为三酯或双酯的液体抗酸剂组合物。该组合物具有减小的终产品PH值，它提供了一种更为有效的防腐系统和味道更好的产品，而不破坏抗酸剂中和酸的能力。

胃抗酸剂是从胃内容物中中和或去除酸的药剂。抗酸剂广泛用于治疗各种胃肠道疾病，比如胃溃疡和胃炎。抗酸剂也用于减轻胃酸过多性消化不良、胃灼热、消化不良、酸性胃、消化性食管炎等。抗酸剂的临床用途是基于其中和胃酸和增加胃分泌液的PH的能力。虽然抗酸剂并不是中和所有胃酸，但是将胃PH从1.3增至2.3中和90％胃酸，将PH增至3.3中和99％胃酸。至于消化性溃疡的最佳治愈，大多数医生认为胃PH应维持在约3-3.5。因此，需要一种具有强中和酸能力和快速中和胃酸特性的抗酸剂。

今天所用的抗酸剂是由各种无机盐制成的，比如碳酸钙、碳酸氢钠、镁盐和铝盐。氢氧化镁和氢氧化铝是最有效的镁盐和铝盐，且它们通常合在一起使用。此外，也可使用氧化镁、碳酸镁、磷酸铝、铝镁水化物、三硅酸镁和硫酸蔗糖铝(硫糖铝)。

抗酸剂可以为液体悬浮液和固体剂型两种形式。一般来说，液体抗酸剂悬浮液优于片剂或粉剂，这是因为它们溶解更快速且更为有效，并且与胃酸反应和中和的能力更强。

与配制抗酸剂液体主要相关的一点是防腐功效。液体抗酸制剂通常易受微生物污染。对于控制溶液中的微生物生长，任何水溶液的PH均是最关键的。一般地，与碱性溶液(PH8-9)相比，酸性溶液(PH3-6)不易受微生物生长的影响。在大多数情况下，通过加入防腐剂可助于控制这种微生物的生长。终产品的PH反过来可影响溶液中防腐剂的降解。在大多数情况中，成品的PH与防腐剂最为有效的PH范围非常一致。

然而，一些液体抗酸制剂，例如碳酸钙，通常PH大于8.0且不含美国批准的在此PH值下功能最佳的防腐系统。最为广泛用作防腐剂的是对-羟基苯甲酸的烷基酯(对羟苯甲酸烷基酯，如羟基甲酸丁酯、羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯)，这是因为它们提供了最有效的选择，但是它们在一定时间内降解，且这种降解过程随着PH的增加而呈指数增加。因此，为了在产品的整个货架寿命过程中达到适当的防腐标准，开始就须加入较高含量的防腐剂。然而由于防腐剂比如对羟苯甲酸烷基酯味道不好是公知的，这样便会影响成品的味道。

因此，需要一种用于高度碱性液体抗酸剂的防腐系统，它能有效地抑制在产品的货架寿命中的微生物污染，而不会对成品的味道产生不利影响。

一种抑制防腐剂降解的方法是降低抗酸剂悬浮液的PH。通过加入柠檬酸和酒石酸这样的缓冲剂可以做到这一点。例如，美国申请5,455,050公开了含羧酸缓冲剂如酒石酸的碳酸钙/镁盐抗酸剂悬浮液。但是，为了充分地将PH降至约为7的水平，在此PH值下防腐剂降解最少，就需要大量的这些缓冲剂。加入如此数量的这些酸性缓冲剂反过来会对抗酸剂中和酸的能力产生不利影响。因此，需要一种降低抗酸剂悬浮液PH值的方法，这种方法抑制防腐剂的降解而不会对液体抗酸剂中和酸的能力产生不利影响。

欧洲专利申请0138540公开了可以包含一种抗酸剂的液体甲腈咪呱悬浮液，此悬浮液含有一种缓冲剂以将PH维持在大于7，这样可改善悬浮液的味道。甲腈咪呱有明显的苦味。PH值选7.2-7.8，缓冲剂优选柠檬酸钠。

本申请涉及具有增强防腐功效的液体抗酸剂，它包括与防腐剂相结合的一种或多种中和酸的化合物以及三酯或双酯缓冲剂，此缓冲剂可将PH维持在小于8.0。由于将PH维持在8.0以下，防腐剂降解最少，这样达到了优越的防腐功效。由于减少降解的结果是所需的防腐剂较少，因而改进味道也是可能的。使用三酯或双酯缓冲剂使得制剂的PH降低而不会破坏抗酸剂中和酸的能力。

另一方面，本发明中可以将组胺H₂受体拮抗剂加入抗酸剂中。由于小于8.0的PH对稳定性最适宜，且可掩盖组胺H₂受体拮抗剂的味道，这样便得到了又一益处。

本发明特别涉及包含有效数量的一种中和酸的化合物、一种防腐剂和一种三酯或双酯化合物如三醋精作为缓冲剂的液体抗酸剂，此缓冲剂可将液体制剂的PH维持在8.0以下，而且此液体抗酸剂还可选择性地含有一种或多种其它药学上可接受的添加剂。本制剂优选包含200mg-2000mg/5ml中和酸的化合物、1mg-5mg/5ml防腐剂和2mg-100mg/5ml三酯或双酯缓冲剂。