[发明专利]抗炎药物组合物

说明书

本发明涉及一种用于增加非甾体抗炎药(NSAID)或其衍生物，特别是那些具有选择性抑制环氧酶-Ⅱ(COX-Ⅱ)和/或脂氧酶活性的药物的生物利用度的新型组合物。更优选地，本发明涉及如尼美舒利、萘丁美酮、tepoxalin和flosulide和/或它们的衍生物的药物。所述新型组合物的特征在于，在与已知的药物组合物相比时具有明显增加的临床生物利用度。更具体而言，本发明涉及包含如尼美舒利、萘丁美酮、tepoxalin和flosulide和/或它们的衍生物的非甾体抗炎药以及胡椒碱、其代谢物、胡椒碱的结构类似物或异构体的药物组合物。本发明还涉及可用于本发明方法中的药物盒。该药物盒可包含一种或更多种剂量之非甾体抗炎药以及一种或更多种剂量之胡椒碱、其代谢物、胡椒碱的结构类似物或异构体。

生物利用度的增加可使非甾体抗炎药或其衍生物的剂量降低，并因此降低治疗如关节炎之疾病时的费用，而关节炎需要长期的治疗使得药物上的花费很大。由于治疗费用的降低，如尼美舒利的非甾体抗炎药就可在更新的病症中更广泛地使用。增加非甾体抗炎药的生物利用度还可降低与剂量有关的副作用。

非甾体抗炎药的抗炎机理是通过直接抑制环氧酶(COX)来降低前列腺素的合成。COX以两种形式存在：COX-Ⅰ和COX-Ⅱ(Wallace JL,Cirino G.The development of gastro-intestinal sparingNSAIDs.Trend Pharmacol Sci.,1994,15,405-406.)。COX-Ⅰ在大多数的组织中都能发现，而且与前列腺素(PG)的生理形成有关(MasferrerJL,Zweifel BS,Manning PT等人，Selective inhibition of inducible COX-Ⅱ in vivo is anti-inflammatory and non-ulcerogenic.Proc Natl Acad SciUSA.,1994,91,3228-3232)。在如胃和肾的器官中抑制有益的前列腺素可导致胃肠损害、肾毒性和内出血。另一方面，COX-Ⅱ是细胞因子可诱导的，而且只在炎性细胞中表达(Masferrer JL,Zweifel BS,Manning PT等人，Selective inhibition of inducible COX-Ⅱ in vivo is anti-inflammatroy and non-ulcerogenic.Proc Natl Acad Sci USA.,1994,91,3228-3232)。对结构性(COX-Ⅰ)和可诱导的(COX-Ⅱ)酶的鉴别和分离可导致研制出选择性抑制有害COX-Ⅱ而不会抑制有益COX-Ⅰ酶的新非甾体抗炎药。这些新非甾体抗炎药的例子包括尼美舒利、flosulide和萘丁美酮(Insel PA.,镇痛剂-解热药和抗炎药。InGoodman and Gilmans“The Pharmacological Basis of Therapeutics”Hardman JG,Limbird LE(eds)McGraw-Hill New York,617页)。这些药物是作为非致溃疡性的、GIT节省的抗炎药而研制出的。尼美舒利是具有解热和镇痛性能的非甾体抗炎药。该化合物是弱酸性的(pKa=6.5)，而且与其他非甾体抗炎药的不同之处在于，它的化学结构中包含磺酰苯胺基团作为酸性基团(Magni E.Nimesulide an overview.DrugInvest 1991,3 Suppl.2:1-3)。

尼美舒利在化学上称为N-(4-硝基，2-苯氧苯基)甲磺酰胺，其具有以下化学结构：

非甾体抗炎药的治疗作用主要是因为它们通过抑制环氧酶来抑制前列腺素合成的能力。令人遗憾的是，该作用也产生了对胃保护性前列腺素的抑制，这导致胃肠道的不能耐受。在体外时，尼美舒利对前列腺素的合成来说是相对较弱的抑制剂，而且看起来是通过不同的机理来发挥它的作用(Magni E.The effect of nimesulide on prostanoid formation.Drugs 1993,46 Suppl.1:10-4)。该药物的作用机理的确要比以前所想象的更为复杂，而且涉及对除前列腺素以外的介质如酶、毒性氧衍生物、细胞因子、血小板激活因子(PAF)和组织胺之产生/作用的干扰。