[发明专利]乳腺癌预防的改进或涉及乳腺癌的预防

说明书

本发明涉及妇女乳腺癌的预防。

乳腺癌是妇女、特别是三十岁以上妇女的一个主要医学难题。目前估计在美国，妇女在其一生中有八分之一的机会发展为该病。乳腺癌是妇女死亡的主要原因，也是病废、心理创伤和经济损失的原因。许多感染该病的妇女最终或者死于其直接作用，或者死于并发症的间接作用。

雷洛昔芬(raloxifene)具有以下化学结构：

它本身及其药学上可接受的盐首先在美国专利说明书第4,418,068号中进行了描述。

美国专利第4,418,068号中指出，雷洛昔芬可用来治疗乳房肿瘤和用于预防良性乳房纤维囊性病的复发。不幸的是，雷洛昔芬治疗乳腺癌的临床试验不支持它对人类的功效。该负结果阻碍了雷洛昔芬作为人类乳腺癌治疗剂的进一步评价。

惊奇的是，一个偶然的发现已确认雷洛昔芬在乳腺癌的预防上是高度有效的。甚至更为惊奇的是，现已发现证明它在很窄的剂量范围内的防护作用特别强。

因此，按照本发明的一个方面，提供一个抑制绝经后妇女乳腺癌发展的方法，它包括每天给予这类妇女大约30-150mg量的雷洛昔芬或其药学上可接受的盐。

本发明的第二个方面，提供用于制备适合于给药的药物的雷洛昔芬或其药学上可接受的盐的用途，即适合于每天给予绝经后妇女大约30-150mg所述雷洛昔芬或其药学上可接受的盐，以便抑制该类妇女乳腺癌的发展。

本发明的第三个方面是提供用于抑制绝经后妇女乳腺癌发展的药物组成，其特征在于，所述组成包括足够的雷洛昔芬或足够的其药学上可接受的盐，以提供大约30-150mg/天的所述雷洛昔芬或其药学上可接受的盐。

本发明的第四个方面是提供生产的产品，该产品包含包装材料和含于包装材料中的雷洛昔芬或其药学上可接受的盐，其中所述包装材料包括标签说明，显示每天给予绝经后妇女大约30-150mg所述雷洛昔芬或其药学上可接受的盐，以抑制乳腺癌的发展。

雷洛昔芬或其药学上可接受的盐的给药量优选不应超过120mg/天，更优选不应超过100mg/天。优选的较低的给药水平大约为40mg/天，更优选大约为50mg/天。预防功效的最佳范围为50-80mg/天，出色的预防功效在约60mg/天时观察到，例如为50-70mg/天。

在此所用的术语“抑制乳腺癌的发展”主要是涉及这样一种情况，即抑制正常乳腺细胞到癌或恶性细胞的原发转化。然而，可能有这样一些情况，一些妇女的乳腺中没有临床上可检测的癌细胞，癌细胞的发展至今受到抑制，临床上不显著的癌也形成本发明的部分。不包括在本发明范围内的是现有的、临床可检测的乳腺癌的治疗。

雷洛昔芬及其药学上可接受的盐可以按照已知的方法生产，这些方法诸如在美国专利4,133,814、4,418,068和4,380,635以及英国专利申请2,293,602中详细描述的方法等。英国专利申请2,293,382中描述了一种优选的结晶形式，所有这些均结合到本发明中作为参考。一般来说，合成由具有6-羟基和2-(4-羟苯基)的苯并[b]噻吩开始。保护原料的羟基，在3位上酰化，然后将产物去保护，形成目的化合物。

雷洛昔芬与多种有机和无机酸和碱形成药学上可接受的酸和碱的加成盐，加成盐包括通常用于药物化学中的生理学上可接受的盐。这类盐也是本发明的一部分。用于生成这类盐的典型无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、连二磷酸等。也可以使用由以下有机酸衍生的盐：诸如脂族单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸和羟基链烷二酸、芳族酸、脂族和芳族磺酸等。因此这类药学上可接受的盐包括乙酸盐、苯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙烯酸盐、抗坏血酸、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻乙酰基苯甲酸盐、萘-2-苯甲酸盐、氢溴酸盐、异丁酸盐、苯基丁酸盐、β-羟基丁酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，4-二酸盐、癸酸盐、辛酸盐、盐酸盐、桂皮酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、羟乙酸盐、庚酸盐、马尿酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马采酸盐、羟基马来酸盐、丙二酸盐、杏仁酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、丙酸盐、苯丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、硫酸盐、酸式硫酸盐、焦硫酸盐、亚硫酸盐、酸式亚硫酸盐、磺酸盐、苯磺酸盐、对溴苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟乙磺酸盐、甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2磺酸盐、对甲苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、酒石酸盐等。优选用于本发明的盐是盐酸盐。