[发明专利]用来制备2－氯－5－烷氨基甲基吡啶的中间体

说明书

本申请是申请日为1993年2月19日的、申请号为93101763.7的中国专利申请的分案申请。

本发明涉及用来制备2-氯-5-烷氨基甲基吡啶的中间体。

已知当使2-氯-吡啶-5-甲醛先与烷基胺反应，然后在第二步中将所得烷亚氨基化合物用氢化剂如硼烷钠(Sodium boranate)处理时，便得到了2-氯-5-烷氨基甲基-吡啶酮(参见EP-A-302389)。

此外已知通过2-氯-5-氯甲基吡啶与甲胺反应可以获得2-氯-5-甲氨基甲基吡啶(参见EP-A-366,085，EP-A-376279，GB-A-2,228,003，EP-A-425030)。

然而，两种已知的合成方法中可达到的产品收率和质量不总是令人满意的。

现已发现，用下述方法可以非常好的收率和高纯度得到通式(I)的2-氯-5-烷氨基甲基-吡啶，

式中R代表烷基，

所述方法包括，在20℃-200℃之间，适当时在稀释剂存在下，使式(II)的2-氯-5-氨甲基吡啶与甲酸反应，

然后不分离中间体(就地)在0℃-100℃之间，适当时在酸接受体存在下，适当时在催化剂存在下，以及适当的在稀释剂存在下，使在该方法中形成的式(III)的2-氯-5-甲酰氨基甲基-吡啶与式(IV)的烷化剂反应，

             R-X                          (IV)

式中X代表卤素或基团-O-SO₂-O-R，

    R具有上述意义，

最后，在20℃至回流温度下，适当时在蒸掉挥发性组分之后，使如此形成的式(V)的2-氯-5-(N-烷基-N-甲酰基-氨基甲基)-吡啶与碱金属氢氧化物水溶液反应，

式中R具有上述意义。

令人惊奇的是，本发明的方法虽然涉及三步反应，不分离中间体，因而不纯化中间体，但是以非常好的收率和高纯度得到了式(I)的2-氯-5-烷氨基甲基-吡啶。

本发明方法的反应过程可用例如下列反应式概括：

本发明的方法优选涉及下列式(I)化合物的制备，即式(I)中

R代表具有1-6个碳原子的直链或支链烷基。

按照本发明的方法制备的式(I)化合物特别是其中R代表甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或仲丁基的那些化合物。

被用作起始化合物的式(II)的2-氯-5-氨甲基-吡啶是已知的(参见EP-A-391205)。

在第一步反应中所形成的式(III)的2-氯-5-甲酰氨基甲基吡啶迄今为止文献中没有报道，是未知的。作为一类新化合物，它们是本专利申请的一个目的。

式(IV)提供了作为第二步反应的起始物的烷化剂的一般定义。在式(IV)中，

X优选为氯、溴或碘，或基团-OSO₂-OR，

R优选为具有1-6个碳原子的直链或支链烷基。

在式(IV)中，X特别是代表溴或碘，或基团-O-SO₂-O-R，R特别是代表甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或仲丁基。

式(IV)起始物是已知的用于合成的有机化学品。

在第二步反应中形成的式(V)的2-氯-5-(N-烷基-N-甲酰基-氨甲基)-吡啶迄今为止文献中没有报道，是未知化合物。作为新的化合物，它们是本专利申请的一个目的。

在式(V)中，R优选代表具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，特别是代表甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或仲丁基、本发明方法的第一步反应优选在稀释剂存在下进行。用于此目的的合适的稀释剂实际上是所有的有机溶剂。这些溶剂优选包括脂肪族的和芳族的、任意卤代的烃类如己烷、庚烷、辛烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯、氯仿、四氯化碳、氯苯和邻二氯苯，以及醚类如甲基叔丁基醚和甲基叔戊基醚。作为稀释剂，特别优选甲苯。

在本发明方法的第一阶段即式(III)的2-氯-5-甲酰氨基甲基吡啶形成阶段的反应温度可在相当宽范围内变化。该过程通常在20℃-200℃、优选50℃-150℃的温度范围内进行。

本发明方法一般在大气压力下进行。但是，也可以在0.1巴和10巴之间的加压或减压下进行。

对于进行本发明方法的第一阶段，每摩尔式(II)的2-氯-5-氨甲基吡啶使用1-2摩尔、优选1.1-1.5摩尔的甲酸。