[发明专利](±)－3,4－二羟基丁酸的旋光拆分方法

说明书

本发明是关于(±)-3，4-二羟基丁酸的旋光拆分方法。而且，本发明是关于用按照上述旋光拆分方法生产的旋光的3，4-二羟基丁酸来生产旋光的3-羟基-γ-丁内酯的方法。按照本发明生产的旋光的3-羟基-γ-丁内酯能被容易地引入许多用作医药试剂合成原料的各种旋光物质，例如旋光的3-羟基四氢呋喃、旋光的4-羟基吡咯烷酮、旋光的3-羟基吡咯烷和旋光的1-氨基-2，3-二羟基丙烷中，并是手性合成的重要化合物。例如，通过还原旋光的3-羟基-γ-丁内酯得到的旋光的3-羟基四氢呋喃可用作合成HIV蛋白酶抑制剂，VX-478的原料(参见J.Am.Chem.Soc.，Vol.117，page 1181(1995)和WO 94/05639)。

下面用于生产旋光的3，4-二羟基丁酸的方法是已知的传统方法：(1)包括氧化旋光的葡萄糖源的方法(日本公开号平4-338359)；(2)包括还原旋光的苹果酸衍生物的方法(日本专利公开号平4-149152和平6-172256)；和(3)包括用二甲氧基马钱子碱旋光拆分(±)-3，4-二羟基丁酸的方法[参见J.Am.Chem.Soc.，Vol.42，page 2314(1920)和Optical Resolution Procedures forChemical Compounds，vol.2，Acids Partl，page 83(Optical ResolutionInformation Center)]。

然而，方法(1)需要用硅胶色谱法除去与旋光的3，4-二羟基丁酸一起产生的副产物乙醇酸。根据方法(2)，用作原料的旋光的苹果酸和用作还原剂的硼氢化钠价格昂贵。此外，方法(3)使用低价格很难买到的二甲氧基马钱子碱(一种生物碱)作为拆分试剂，因此该方法不适用于工业方法。

所以，需要一种用以低价格容易买到的拆分试剂来旋光拆分原料(±)-3，4-二羟基丁酸的方法。

本发明的目的是提供一种用以低价格容易买到的拆分试剂来旋光拆分原料(±)-3，4-二羟基丁酸的方法。

本发明的另一个目的是提供一种生产旋光的3-羟基-γ-丁内酯的方法，包括用以低价格容易买到的拆分试剂来旋光拆分原料(±)-3，4-二羟基丁酸并闭环所得到的旋光的3，4-二羟基丁酸。

更准确地说，本发明的第一个方面是提供一种光学拆分(±)-3，4-二羟基丁酸的方法，包括将(±)-3，4-二羟基丁酸与旋光的伯胺或仲胺反应。

另外，本发明的第二个方面是提供一种生产旋光的3-羟基-γ-丁内酯的方法，包括通过(±)-3，4-二羟基丁酸与旋光的伯胺或仲胺反应来光学拆分(±)-3，4-二羟基丁酸并且闭环所得到的旋光的3，4-二羟基丁酸。

本发明的旋光拆分方法需要用旋光的的伯胺或仲胺作为拆分试剂。更准确地说，采用旋光的1-(对甲苯基)乙胺、旋光的赤-2-氨基-1，2-二苯基乙醇、旋光的1-(对异丙苯基)乙胺、旋光的1-乙基苄胺、旋光的N-(2-羟基)乙基-α-甲基苄胺、旋光的1-(1-萘基)乙胺、旋光的1-苯基2-(对-甲苯基)乙胺和旋光的2-苯基-3-甲基丁胺作拆分试剂。其中，优选旋光的1-(对-甲苯基)乙胺和旋光的赤-2-氨基-1，2-二苯基乙醇。旋光的伯胺或仲胺的用量随意，没有明确的限制，但是，考虑到拆分的高效率和高纯度，胺的优选用量在(±)-3，4-二羟基丁酸的0.4-1当量之间。

通过这样的拆分试剂的作用，形成了对应于(+)-3，4-二羟基丁酸和(-)-3，4-二羟基丁酸的非对映异构体盐。例如，当使用(+)-1-(对甲苯基)乙胺为拆分试剂时，形成了(+)-3，4-二羟基丁酸·(+)-1-(对甲苯基)乙胺盐和(-)-3，4-二羟基丁酸·(+)-1-(对甲苯基)乙胺盐。例如，当使用(-)-赤-2-氨基-1，2-二苯基乙醇为拆分试剂时，形成了(+)-3，4-二羟基丁酸·(-)-赤-2-氨基-1，2-二苯基乙醇盐和(-)-3，4-二羟基丁酸·(-)-赤-2-氨基-1，2-二苯基乙醇盐。这些非对映异构体盐可通过旋光的胺盐和例如通过用碱水解(±)-3-羟基-γ-丁内酯生产的(±)-3，4-二羟基丁酸的盐反应形成。通过利用在溶剂中溶解度的不同来分离这些非对映异构体盐，将外消旋的(±)-3，4-二羟基丁酸旋光拆分成(+)-3，4-二羟基丁酸和(-)-3，4-二羟基丁酸。