[发明专利]制备光学活性的N－苄基－3－吡咯烷醇的方法

说明书

技术背景

本发明涉及一种制备可用作合成β-内酰胺抗生素和二氢吡啶化合物等药用化合物的中间体的光学活性的N-苄基-3-吡咯烷醇的方法。背景技术

光学活性的N-苄基-3-吡咯烷醇可用作合成药用化合物的中间体。在光学活性的N-苄基-3-吡咯烷醇的制备方法中，已知一种包括由光学活性的化合物进行合成的技术和一种由前手性化合物出发进行非对称合成或光学拆解的技术。例如，日本特许公开公报1994年第141876号公开了这样一种方法：在可催化N-苄基-3-吡咯烷酮的立体选择性还原反应的酶的存在下，对N-苄基-3-吡咯烷酮进行立体选择性还原，由此制备光学活性的N-苄基-3-吡咯烷醇。然而，该方法不适合实际使用，部分地是因为用作酶源的真菌难以以工业规模进行培养，从而使以下的工序难以进行下去，部分地还由于底物的装料浓度及从底物转换成产物的比率较低。发明概要

鉴于上述问题，本发明的目的是，提供一种高效率的通过酶反应来制备光学活性的N-苄基-3-吡咯烷醇的方法，该方法包括将N-苄基-3-吡咯烷酮立体选择性地还原。

本发明的制备光学活性的N-苄基-3-吡咯烷醇的方法包括用微生物细胞或培养物或由它们得到的物质处理N-苄基-3-吡咯烷酮并由此得到反应混合物的步骤和从该反应混合物中回收光学活性的N-苄基-3-吡咯烷醇的步骤，在该方法中，所述微生物是属于Depodascus属、Debaryomyces属(德巴利酵母属)、Cryptococcus属(隐球酵母属)、Pichia属(毕赤氏酵母属)、Rhodosporidium属(红冬孢属)、Trichosporon属(毛孢子菌属)、Micrococcus属(微球菌属)、Komagataella属、Ogataea属或Zygosaccharomyces属(结合酵母属)的微生物。发明的详细描述

下面对本发明作详细描述。

在本发明中，将底物N-苄基-3-吡咯烷酮先用微生物的细胞或培养物或由它们得到的物质进行处理，得到反应混合物。

所述N-苄基-3-吡咯烷酮可用日本特许公开公报1979年第16466号所公开的方法进行合成。即，使苄胺与丙烯酸乙酯进行迈克尔加成反应，然后在碱的存在下将所得β-丙氨酸衍生物与氯乙酸乙酯反应。在金属钠的存在下，将所得混合物环化，得到N-苄基-4乙酯基-3-吡咯烷酮，接着，用盐酸使该混合物脱去羧基，由此可得到N-苄基-3-吡咯烷酮。

在本发明中，所用的微生物是属于Depodascus属、Debaryomyces属、Cryptococcus属、Pichia属、Rhodosporidium属、Trichosporon属、Micrococcus属、Komagataella属、Ogataea属或Zygosaccharomyces属的微生物。这样的微生物可立体选择性地将上述N-苄基-3-吡咯烷酮的3位羰基还原。

这些微生物的具体例子包括(但不限于)属于Depodascus tetrasperma CBS765.70、Debaryomyceshanseniivar.hanseniiIFO 0728、Cryptococcus albidus var.albidus IFO 0378、Pichia membranaefaciens IFO 0189、Rhodosporidiumtoruloides IFO 0413、Trrchosporon fermentans ATCC 10675、Micrococcus luteusIFO 13867、Komagataella pastoris IFO 0948、Ogataea polymorpha IFO 1476、Zygosaccharomyces bailii IFO 0519等。

这些微生物可由能容易得到的或购得的原培养物得到。它们还可从天然界分离出来。也可通过使这些微生物突变而得到具有对本发明有利的特性的微生物菌株。此外，也可使用通过DNA重组和细胞融合等基因工程(生物工程)技术而由这些微生物衍生的菌株。

这些微生物可用含营养成分的培养基进行培养。所用的培养基通常是固体培养基(如琼脂培养基)或液体培养基。为大量培养这些微生物，以使用液体培养基为宜。在这些培养基中，所用的碳源例如可以是糖类(如葡萄糖、蔗糖和麦芽糖)、有机酸(如乳酸、乙酸和柠檬酸)、醇(如乙醇和丙三醇)和它们的混合物，所用的氮源例如可以是硫酸铵、磷酸铵、尿素、酵母浸膏、肉汁浸膏、蛋白胨等。此外，视需要，也可使用其它无机盐、维生素和其它营养源。