[发明专利]生长因子的治疗用途和特别用于内膜增生治疗的输送装置

说明书

发明领域

本发明涉及生长因子的治疗应用，尤其涉及血管内膜增生和其它病症特别是高血压的治疗和预防。本发明也涉及能用于输送活性剂的一种装置。

发明背景

内膜增生是血管内皮和内弹性膜之间、尤其是在内膜层中或动脉中的细胞数量的增长。内膜增生通常是由血管壁中的平滑肌细胞(SMC)增殖引起的。

当发生内膜增生时，可导致内膜层或管壁的从头增厚，即狭窄。于是，血管壁可变为闭塞。

同样，当血管中的梗阻被清除后，手术后发生的内膜增生可导致动脉再次变为闭塞。这被称为再狭窄。

当手术期间血管例如动脉变形或被干扰时，通常发生动脉平滑肌细胞的增殖。例如，通常在进行将静脉与动脉吻合的旁路移植物移植之后以及外科吻合术之后，内膜增生能导致从头狭窄。能引起狭窄的手术方法的两个实例是冠状旁路移植和膝上股-腘动脉旁路移植。

同样，用于清除血管中梗阻的气囊血管成形术方法例如气囊血管成形术方法之后可发生再狭窄。

内膜增生是否在不同手术方法之后导致狭窄和再狭窄，至今仍是一个主要问题。

动脉粥样硬化心血管疾病是欧洲和北美洲死亡的最主要的原因，并引起非常显著的发病率，它是由阻止或减少血流的动脉腔闭塞、叠加于动脉粥样斑之上的血栓、以及导致动脉瘤膨胀和最终破裂的末梢栓塞、动脉壁消弱所引起的。根据部位和疾病的分布，存在治疗的几个选择，动脉旁路移植是最常用的外科干预方法。对于冠状动脉疾病，现在这已成为最常用的外科方法，在美国自1990年以来每年进行＞200,000例手术，在英国每年进行＞20,000例手术。在主动脉、肾、肠系膜和外周血管中，外科旁路疗法的负担继续增加，在美国和欧洲手术率为每100,000人口中35-70例。结合起来，每年进行的外科旁路疗法的数量接近100万。

在手术后的前24个月中，有非常显著数量的动脉旁路移植失败(闭塞)。引用的数值范围从20％到30％。这意味着对于每年在英国进行的所有心脏和外周动脉旁路疗法(大约25,000-30,000例)，预期两年内有6,000到7,000例失败。“重做(re-do)”方法的失败率甚至更高。失败的经济费用同样如此，据计算在美国，冠状疗法后失败率甚至从33％到25％的适度降低就可从卫生保健预算中节省7.5亿美元。

手术后5年内移植失败有三个主要原因。第一个被认为是在手术的30天内较早发生(＜5％)，代表技术错误(例如不良的吻合技术)。24个月之后的较晚时期的失败通常是最初动脉粥样硬化过程发展的结果。然而，正是1到24个月之间闭塞的那些移植物造成了大多数的失败(＜70％)。在这些情况中，由SMC内膜增生引起动脉腔的进行性收缩，即狭窄，最终导致完全闭塞。一般地，SMC内膜增生位于远端动脉吻合处周围和与吻合处相对的天然血管壁周围。因此这是在此部位的主要病理，而不是如血管成形术后可发生的在以前内膜增生部位的再狭窄。SMC内膜增生可发生于更近端的动脉吻合处，并沿移植物本身发生。

血管成形术后的再狭窄可导致甚至更高的失败率，在血管成形术后的前6个月中为20％到50％。狭窄和再狭窄都是手术后留下的主要问题。

迄今为止，已测试了许多治疗或预防内膜增生的方法，但没有一种是临床上满意的。

血管内皮生长因子(VEGF)是天然发生的蛋白质。在人类中，至少存在121个、165个、189个和206个氨基酸的四种形式。Houck等人，分子内分泌学(Molecular Endocrinology)(1991)卷5，12号，1806-1814页，发表了四种形式的人VEGF的cDNA和氨基酸序列。也发表了部分基因组序列。Leung等人，科学(1989)246：1306-1309中，也发表了人VEGF的cDNA序列，以及牛VEGF的cDNA序列。

这四种形式在此被称为VEGF-121、VEGF-165、VEGF-189和VEGF-206。应当理解该编号指每一例子中成熟蛋白质的氨基酸数量。翻译后的蛋白质也包括26个氨基酸的前序列，实际上该前序列在细胞内加工期间被切除。