[发明专利]作为基质金属蛋白质酶和TACE抑制剂的邻－亚磺酰氨基杂芳基异羟肟酸的制备和应用

说明书

发明背景

本发明涉及基质金属蛋白酶(如明胶酶、溶基质素和胶原酶)和TNF-α转化酶(TACE，肿瘤坏死因子-α转化酶)的新的低分子量非肽抑制剂的发现，此类抑制剂可以用于治疗与这些酶有关的疾病，例如关节炎、肿瘤转移、组织溃疡、异常的伤口愈合、牙周病、骨病、蛋白尿、主动脉瘤、创伤性关节炎后的退行性软骨丢失、神经系统的脱髓鞘病及HIV感染。

基质金属蛋白酶(MMPs)为一组与结缔组织和基膜的病理学破坏有关的疾病[Woessner，J.F.，Jr.FASEB J.，1991，5，2145；Birkedal-Hansen，H.；Moore，W.G.I.；Bodden，M.K.；Windsor，L.J.；Birkedal-Hansen，B.；DeCarlo，A.；Engler，J.A.Crit.Rev.OralBiol.Med.1993，4，197；Cawston，T.E.Pharmacol.Ther.1996，70，163；Powell，W.C.；Matrisian，L.M.Cur.Top.Microbiol.andImmunol.1996，213，1]。这些含锌的内肽酶由酶如胶原酶、溶基质素和明胶酶的几种亚型组成。在这几类酶中，已显示明胶酶是与肿瘤的生长和扩散最密切相关的MMPs，而胶原酶与骨关节炎的发病机理有关[Howell，D.S.；Pelletier，J.-P.In Arthritis and AlliedConditions；McCarthy，D.J.；Koopman，W.J.，Eds.；Lea andFebiger：Philadelphia，1993；第12版，2卷，1723页；Dean，D.D.Sem.Arthritis Rheum.1991，20，2；Crawford，H.C；Matrisian，L.M.Invasion Metast.1994-95，14，234；Ray，J.M.；Stetler-Stevenson，W.G.Exp.Opin.Invest.Drugs，1996，5，323]。

已知在恶性肿瘤中明胶酶的表达水平升高，且明胶酶能降解可导致肿瘤转移的基膜[Powell，W.C.；Matrisian，L.M.Cur.Top.Microbiol.and Immunol.1996，213，1；Crawford，H.C；Matrisian，L.M.Invasion Metast.1994-95，14，234；Ray，J.M.；Stetler-Stevenson，W.G.Exp.Opin.Invest.Drugs，1996，5，323；Himelstein，B.P.；Canete-Soler，R.；Bernhard，E.J.；Dilks，D.W.；Muschel，R.J.Invasion Metast.1994-95，14，246；Nuovo，G.J.；MacConnell，P.B.；Simsir，A.；Valea，F.；French，D.L.CancerRes.1995，55，267-275；Walther，M.M.；Levy，A，；Hurley，K.；Venzon，D.；Linehen，W.M.；Stetler-Stevenson，W.J.Urol.1995，153(Suppl.4)，403A；Tokuraku，M；Sato，H.；Murakami，S.；Okada，Y.；Watanabe，Y.；Seiki，M.Int.J.Cancer，1995，64，355；Himelstein，B.；Hua，J.；Bernhard，E.；Muschel，R.J.Proc.Am.Assoc.Cancer Res.Ann.Meet.1996，37，632；Ueda，Y.；Imai，K.；Tsuchiya，H.；Fujimoto，N.；Nakanishi，I.；Katsuda，S.；Seiki.，M.；Okada，Y.Am.J.Pathol.1996，148，611；Gress，T.M.；Mueller-Pillasch，F.；Lerch，M.M.；Friess，H.；Buechler，M.；Adler，G.Int.J.Cancer，1995，62，407；Kawashima，A.；Nakanishi，I.；Tsuchiya，H.；Roessner.A.；Obata，k.；Okada，Y.Virchows Arch.，1994，424，547-552.]。最近表明实体瘤生长所需的血管生成从其病因学来说，也具有明胶成分[Crawford，H.C；Matrisian，L.M.Invasion Metast.1994-95，14，234；Ray，J.M.；Stetler-Stevenson，W.G.Exp.Opin.Invest.Drugs，1996，5，323]。而且，有证据提示明胶酶与动脉粥样硬化相关的蚀斑破裂(plaque rupture)有关[Dollery，C.M.；McEwan，J.R.；Henney，A.M.Circ.Res.1995，77，863；Zempo，N.；Koyama，N.；Kenagy，R.D.；Lea，H.J.；Clowes，A.W.Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.1996，16，28；Lee，R.T.；Schoen，F.J.；Loree，H.M.；Lark，M.W.，Libby，P.Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.1996，16，1070.]。由MMPs介导的其它疾病有再狭窄、MMP-介导的骨质减少、中枢神经系统的炎症疾病、皮肤老化、肿瘤生长、骨关节炎、类风湿性关节炎、脓毒性关节炎、角膜溃疡、异常的伤口愈合、骨病、蛋白尿、主动脉瘤、创伤性关节炎后的退行性软骨丢失、神经系统的脱髓鞘病、肝硬化、肾小球疾病、胎膜的早期破裂(premature rupture)、炎性肠道疾病、牙周病、老年性视网膜黄斑变形、糖尿病性视网膜病、增殖性玻璃体视网膜病、早熟性视网膜病、眼部炎症、圆锥形角膜、Sjogren’s综合症、近视、眼瘤、眼血管生成/新血管生成和角膜移植排斥反应。