[发明专利]N－[2－(二甲氨基)乙基]吖啶－4－甲酰胺的制备方法

说明书

本发明涉及抗癌药物N-[2-(二甲氨基)乙基]吖啶-4-甲酰胺和其衍生物生产的新的方法。

吖啶衍生物N-[(2-二甲氨基)乙基]吖啶-4-甲酰胺，称为DACA，是一种具有拓扑异构酶I和拓扑异构酶II抑制活性的新的DNA-嵌入剂(Schneider等，Eur.J.Cancer Clin.Oncol，1988，24 1783和Finlay等，Eur.J.Cancer 1996，32A 708)。其针对动物中的实体肿瘤具有广谱的活性，并且是相对地不受P-糖蛋白-介导的多种抗病性的影响(Atwell等，J.Med Chem，1987，30，664，Baguley等，CancerChemother.Pharmacol 1995，36，244和Finlay等，CancerChemother.Pharmacol.1993，31，401)。某些DACA的类似物已被报道，并且在小鼠实体瘤中许多已显示出明显的活性(Atwell等，出处同上)。

已知的生产DACA的方法，由Atwell等报道，出处同上，被显示在方案1中。方案1步骤(i)包含吖啶酮(1)的还原，于KOH存在时在含水乙醇中回流下，用铝/汞合金处理，随后由所生成的9，10-二氢化吖啶产物与FeCl₃的再次氧化，给出中间体吖啶羧酸(2)。步骤(ii)包括将所述酸(2)用1，1-羰基二咪唑(CDI)和二甲基甲酰胺处理，随后用N，N-二甲基乙二胺处理。

这一方法有多个不利之处。一是在步骤(i)中需要的还原条件苛刻。这限制了所述方法的范围，并且使其不适合于某些在所述吖啶环上带有还原-敏感的取代基的DACA的类似物的生产。例如，当所述方法用于DACA的氯-取代的衍生物的生产时就观察到脱氯化作用。该已知方法的另一不利之处是所述中间体吖啶羧酸(2)具有强烈的催泪和催嚏的性质，其限制了它们的使用。

现在已发现DACA和其衍生物能由包括环化醛前体的过程产生，该醛前体包含酯化的，而不是游离的，羧酸官能基团，然后将在被环化的产物中酯化的基团直接用伯烷基胺处理。如果需要的话，所述在被环化的产物中酯化的基团能首先被水解生成游离的羧酸官能基团，其然后在合适的偶合剂存在的情况下用所述伯烷基胺处理。所述醛前体由相应的醇的氧化容易地被产生，其依次由相应的羧酸的轻度还原反应经过imidazolide中间体被产生。

因此，本发明提供了一个制备式(I)的吖啶甲酰胺的方法：其中R¹、R²、R⁵和R⁶的每个可以是相同或不同的，是H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、卤素、苯基、CF₃、NO₂、NH₂、N(R)₂、NHCOR、NHCOOR、NHR⁴、OH、SH、SR或S(R)₂，其中R⁴是H、COR、SO₂R、COPh、SO₂Ph或由OH或氨基取代的或未取代的C₁-C₆烷基，和R是C₁-C₆烷基；或R¹和R²或R⁵和R⁶一起形成亚甲二氧基基团；X是1到6的整数和Y是如上述所限定的N(R)₂；或其药学上可接受的盐；该方法包括：

a.环化式(II)的化合物其中R¹、R²、R⁵和R⁶是如上述所限定的和R³是C₁-C₆烷基、芳基或芳基-C₁-C₃-烷基，由在有机溶剂中用路易斯酸处理，获得式(III)的化合物：其中R¹、R²、R³、R⁵和R⁶是如上述所限定的；和

(b)或者(i)将如上述所限定的所述式(III)化合物用式(IV)的伯烷基胺处理

NH₂(CH₂)_XY(IV)