[发明专利]通过3,4－二氢－2H－1,3－噁嗪－2,4二酮衍生物与肼(加合物)反应来制备3－氨基－1－苯基尿嘧啶衍生物的方法

说明书

本发明涉及一种新的制备已知的3-氨基-1-苯基尿嘧啶衍生物的方法。

已知可通过用氨基链烯酸酯与取代的异氰酸苯酯或与取代的苯基尿烷在碱存在下进行反应，并且用得到的1-苯基尿嘧啶与1-氨基氧基-2，4-二硝基苯反应来制备一些3-氨基-1-苯基尿嘧啶(参见EP-A 0 408 382，EP-A 0 648 749和WO 95-32 952)。然而，这些方法的缺点是，所要产物的产率很低，并且纯度不总是足够高。而且，所需原料不很适于以工业化规模合成。

另外，已知一些苯基尿嘧啶可通过用氨基链烯酸苯基酰胺与羧酸衍生物反应来制备(参见WO 95-32 952)。这些物质也可通过胺化作用转化成相应的3-氨基-1-苯基尿嘧啶。然而，这种方法的缺点是包括许多步骤，并且因此使得合成相当复杂。

最后，已知一些在氮原子上未被取代的1，3-噁嗪-2，4(3H)-二酮与肼反应可生成具有一个氨基取代基的尿嘧啶。然而，对于在氮原子上被取代的1，3-噁嗪-2，4(3H)-二酮，相应的反应不生成任何尿嘧啶，只生成吡唑衍生物(参见《杂环化学杂志》(J.Heterocycl.Chem.)15(1978)，1475-1478)。

现在发现，在-50℃-+100℃，适当时在酸受体存在下以及适当时在稀释剂存在下，通式(II)的取代苯基噁嗪二酮与式(III)肼的水合物或与肼的酸加成物反应可生成通式(I)的3-氨基-1-苯基尿嘧啶衍生物，其中R¹代表氢、氰基、硝基或卤素，R²代表氰基、硝基、卤素或代表分别任选地被取代的烷基或烷氧基，R³代表氢、羟基、巯基、氨基、羟氨基、卤素，或代表-R⁷、-Q-R⁷、-NH-R⁷、-NH-O-R⁷、-NH-SO₂-R⁷、-N(SO₂-R⁷)₂、-CQ¹-R⁷、-CQ¹-Q²-R⁷、-CQ¹-NH-R⁷、-Q²-CQ¹-R⁷、-NH-CQ¹-R⁷、-N(SO₂-R⁷)(CQ¹-R⁷)、-Q²-CQ¹-Q²-R⁷、-NH-CQ¹-Q²-R⁷或-Q²-CQ¹-NH-R⁷基，其中Q代表O、S、SO或SO₂，Q¹和Q²各自代表氧或硫，R⁷代表分别任选地被取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环基烷基，R⁴代表氢、卤素或任选地被取代的烷基，R⁵代表被氟和/或氯取代的烷基，其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵的定义同上，

           H₂N-NH₂·H₂O          (III)

非常令人惊奇的是，通式(I)的3-氨基-1-苯基尿嘧啶衍生物可通过本发明的方法制备，因为，根据现有技术，人们认为在此反应中会生成吡唑衍生物。反应结果与人们所预期的相反。而且，3-氨基-1-苯基尿嘧啶衍生物是在温和的反应中得到的。

本发明的方法有很多优点。因此，所需原料能以简单的方法，甚至以相当大的量获得。此外，反应的实施和所需产物的分离不会有什么困难。尤其有利的是，3-氨基-1-苯基尿嘧啶衍生物能从通式(II)的取代苯基噁嗪二酮的一步反应中获得。而且这种方法应用的范围很广泛。

用3-(4-氰基-2，5-二氟苯基)-3，4-二氢-6-三氟甲基-2H-1，3-噁嗪-2，4-二酮和肼的水合物作为原料，本发明的方法的反应路线可用下面反应式来举例说明：