[发明专利]喜树碱的前药形式和类似物,及其药物用途

说明书

喜树碱是天然化合物，从中国植物喜树的叶和树皮中首次分离(见Wall等，J.Amer.Chem.Soc.88：3888(1966))。喜树碱是通过中氮茚并[1，2-b]喹啉片断(环A、B、C和D)与具有六元环的α-羟基内酯(环E)稠合而成的五环化合物。带有α-羟基的20位碳是不对称的并给此分子带来了旋光本领。喜树碱的天然形式在20位碳上具有绝对的“S”构型并如下式所示：

喜树碱及其类似物对若干癌症细胞系具有抗增殖活性，这些细胞系包括结肠、肺和乳腺的人肿瘤细胞系(Suffness，M等，《生物碱化学和药物学》，Bross A等，Vol.25，第73页(Acedemic Press，1985))。这表明喜树碱的抗增殖活性与其对DNA拓扑异构酶I的抑制活性有关。

此外，喜树碱及其某些类似物不溶于水，这给它们通过非肠道途径给药带来困难。已制备了喜树碱的水溶性衍生物，它们的A和B环带有可成盐的取代基(参见，例如，US4,981,968、US5,049,668、EP540,099)。但是，这些产物显示出的抗肿瘤活性比非水溶性衍生物低。还制备了喜树碱的其它水溶性衍生物，其中20位的羟基被带有可成盐基团的酸如甘氨酸酯化(参见，US 4943579和PCT WO96/02546)。本领域技术人员将这些衍生物称为“前药形式”，因为它们本身无生物活性，而只是在给患者使用时经首次代谢后才能产生活性。在动物体内和临床上已表明喜树碱的α-羟基内酯类似物的前药形式具有良好的抗肿瘤效果，但是伴随有破坏性的副作用，例如出现严重的腹泻，给患者的生命带来危险。因此，需要开发更有效并可更好地耐受的喜树碱水溶性类似物。

再者，已明确α-羟基内酯对喜树碱体内和体外活性都是必需的(《喜树碱：新的抗癌试剂》，Putmesil，M等编，第27页(CRC出版社，1995)；Wall M等，《癌症研究》55：753(1995)；Hertzberg等，《药物化学杂志》32：715(1982)和Crow等，《药物化学杂志》35：4160(1992))。然而，本申请人发现具有7元环的β-羟基内酯具有与α-羟基内酯相当或比其更大的生物活性(未公开PCT申请FR96/00980)。本发明涉及喜树碱类似物的新的衍生物，其中7元β-羟基内酯代替了喜树碱的天然α-羟基内酯。β-羟基内酯指在此α-羟基内酯中的羧基碳和带羟基的α-碳之间含有另一个碳原子的内酯。

为了增加此喜树碱类似物的水溶解性已被选用的有两种办法：第一种将噁嗪接枝到分子的A环上，而第二种通过将β-羟基内酯的羟基官能团酰基化来设计前药形式。

具体地讲，在此类新的喜树碱类似物中，本发明的化合物为通过在碳10和11上加入噁嗪环进行修饰得到的类似物，或者是其中β-羟基内酯代替喜树碱的天然α-羟基内酯得到的前药形式。因此，本发明的化合物为其中接枝有噁嗪环的喜树碱β-羟基内酯类似物或水溶性前药并具有本领域意料之外的强生物活性。

更具体地讲，本发明的主题是式(I)和式(II)的化合物、其外消旋体、对映异构体形式或这些形式的任意混合物或其药用盐：

R₁表示低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、低级卤代烷基、低级烷氧基低级烷基或低级烷硫基低级烷基；