[发明专利]多功能嵌合造血受体激动剂

权利要求书

1.造血蛋白，包含下式的氨基酸序列：

R₁-L₁-R₂、R₂-L₁-R₁、R₁-R₂或R₂-R₁其中R₁和R₂独立地选自：(I)人EPO受体激动剂多肽，包含下式的修饰EPO氨基酸序列：AlaProProArgLeuIleCysAspSerArgValLeuGluArgTyrLeuLeuGluAlaLys

                       10                            20GluAlaGluAsnIleThrThrGlyCysAlaGluHisCysSerLeuAsnGluAsnIleThr

                       30                            40ValProAspThrLysValAsnPheTyrAlaTrpLysArgMetGluValGlyGlnGlnAla

                       50                            60ValGluValTrpGlnGlyLeuAlaLeuLeuSerGluAlaValLeuArgGlyGlnAlaLeu

                       70                            80LeuValAsnSerSerGlnProTrpGluProLeuGlnLeuHisValAspLysAlaValSer

                       90                            100GlyLeuArgSerLeuThrThrLeuLeuArgAlaLeuGlyAlaGlnLysGluAlaIleSer

                       110                           120ProProAspAlaAlaSerAlaAlaProLeuArgThrIleThrAlaAspThrPheArgLys

                       130                           140LeuPheArgValTyrSerAsnPheLeuArgGlyLysLeuLysLeuTyrThrGlyGluAla

                       150                           160CysArgThrGlyAspArg SEQ ID NO：464

           166

其中从所述EPO受体激动剂多肽中可任选地缺失N末端的1-6个氨基酸和C末端的1-5个氨基酸；

其中所述N末端直接连接至所述C末端，或通过能够将所述N末端连接至C末端的接头(L₂)连接，并且分别在以下氨基酸处具有新C末端和N末端：23-24    47-48    109-11024-25    48-49    110-11125-26    49-50    111-11226-27    50-51    112-11327-28    51-52    113-11428-29    52-53    114-11529-30    53-54    115-11630-31    54-55    116-11731-32    55-56    117-11832-33    56-57    118-11933-34    57-58    119-12034-35    77-78    120-12135-36    78-79    121-12236-37    79-80    122-12337-38    80-81    123-12438-39    81-82    124-12539-40    82-83    125-12640-41    84-85    126-12741-42    85-86    127-12842-43    86-87    128-12943-44    87-88    129-13044-45    88-89    130-13145-46    108-109  131-13246-47

(II)人干细胞生长因子受体激动剂多肽，包含下式修饰的干细胞生长因子氨基酸序列：GluGlyIleCysArgAsnArgValThrAsnAsnValLysAspValThrLysLeuValAla

                       10                            20AsnLeuProLysAspTyrMetIleThrLeuLysTyrValProGlyMetAspValLeuPro

                       30                            40SerHisCysTrpIleSerGluMetValValGlnLeuSerAspSerLeuThrAspLeuLeu

                       50                            60AspLysPheSerAsnIleSerGluGlyLeuSerAsnTyrSerIleIleAspLysLeuVal

                       70                            80AsnIleValAspAspLeuValGluCysValLysGluAsnSerSerLysAspLeuLysLys

                       90                            100SerPheLysSerProGluProArgLeuPheThrProGluGluPhePheArgIlePheAsn

                       110                           120ArgSerIleAspAlaPheLysAspPheValValAlaSerGluThrSerAspCysValVal

                       130                           140SerSerThrLeuSerProGluLysAspSerArgValSerValThrLysProPheMetLeu

                       150                           160ProProValAlaAla SEQ ID NO：465

        165

其中从所述干细胞生长因子受体激动剂多肽中可任选地缺失C末端的1-23个氨基酸；

其中所述N末端直接连接至所述C末端，或通过能够将所述N末端连接至C末端的接头(L₂)连接，并且分别在以下氨基酸处具有新C末端和N末端：23-24    39-40     96-9724-25    40-41     97-9825-26    64-65     98-9926-27    65-66    99-10027-28    66-67    100-10128-29    67-68    101-10229-30    68-69    102-10330-31    69-70    103-10431-32    70-71    104-10532-33    89-90    105-10633-34    90-91    106-10734-35    91-92    107-10835-36    92-93    108-10936-37    93-94    109-11037-38    94-95    110-11138-39    95-96

(III)人flt-3受体激动剂多肽，包含下式的修饰flt3配体氨基酸序列：ThrGlnAspCysSerPheGlnHisSerProIleSerSerAspPheAlaValLysIleArg

                       10                            20GluLeuSerAspTyrLeuLeuGlnAspTyrProValThrValAlaSerAsnLeuGlnAsp

                       30                            40GluGluLeuCysGlyGlyLeuTrpArgLeuValLeuAlaGlnArgTrpMetGluArgLeu

                       50                            60LysThrValAlaGlySerLysMetGlnGlyLeuLeuGluArgValAsnThrGluIleHis

                       70                            80PheValThrLysCysAlaPheGlnProProProSerCysLeuArgPheValGlnThrAsn

                       90                            100IleSerArgLeuLeuGlnGluThrSerGluGlnLeuValAlaLeuLysProTrpIleThr

                       110                           120ArgGlnAsnPheSerArgCysLeuGluLeuGlnCysGlnProAspSerSerThrLeu

                       130             SEQ ID NO：466

其中从所述flt3受体激动剂多肽中可任选地缺失C末端的1-7个氨基酸；

其中所述N末端直接连接至所述C末端，或通过能够将所述N末端连接至C末端的接头(L₂)连接，并且分别在以下氨基酸处具有新C末端和N末端：28-29    42-43    93-9429-30    64-65    94-9530-31    65-66    95-9631-32    66-67    96-9732-33    86-87    97-9834-35    87-88    98-9936-37    88-89    99-10037-38    89-90    100-10138-39    90-91    101-10239-40    91-92    102-10340-41    92-9341-42

(IV)多肽，包含下式的修饰人G-CSF氨基酸序列：1                                   10Xaa Xaa Xaa Gly Pro Ala Ser Ser Leu Pro Gln Ser Xaa

                    20Leu Leu Xaa Xaa Xaa Glu Gln Val Xaa Lys Xaa Gln Gly Xaa Gly

30                                      40Ala Xaa Leu Gln Glu Xaa Leu Xaa Ala Thr Tyr Lys Leu Xaa Xaa

                    50Xaa Glu Xaa Xaa Val Xaa Xaa Gly His Ser Xaa Gly Ile Pro Trp

60                                      70Ala Pro Leu Ser Ser Xaa Pro Ser Xaa Ala Leu Xaa Leu Ala Gly

                    80Xaa Leu Ser Gln Leu His Ser Gly Leu Phe Leu Tyr Gln Gly Leu

90                                      100Leu Gln Ala Leu Glu Gly Ile Ser Pro Glu Leu Gly Pro Thr Leu

                    110Xaa Thr Leu Gln Xaa Asp Val Ala Asp Phe Ala Xaa Thr Ile Trp

120                                     130Gln Gln Met Glu Xaa Xaa Gly Met Ala Pro Ala Leu Gln Pro Thr

                    140Gln Gly Ala Met Pro Ala Phe Ala Ser Ala Xaa Gln Xaa Xaa Ala

150                                     160Gly Gly Val Leu Val Ala Ser Xaa Leu Gln Xaa Phe Leu Xaa Xaa

                    170Ser Tyr Arg Val Leu Xaa Xaa Leu Ala Gln Pro SEQ ID NO：858

其中于第1位的Xaa为Thr、Ser、Arg、Tyr或Gly；于第2位的Xaa为Pro或Leu；于第3位的Xaa为Leu、Arg、Tyr或Ser；于第13位的Xaa为Phe、Ser、His、Thr或Pro；于第16位的Xaa为Lys、Pro、Ser、Thr或His；于第17位的Xaa为Cys、Ser、Gly、Ala、Ile、Tyr或

Arg；于第18位的Xaa为Leu、Thr、Pro、His、Ile或Cys；于第22位的Xaa为Arg、Tyr、Ser、Thr或Ala；于第24位的Xaa为Ile、Pro、Tyr或Leu；于第27位的Xaa为Asp或Gly；于第30位的Xaa为Ala、Ile、Leu或Gly；于第34位的Xaa为Lys或Ser；于第36位的Xaa为Cys或Ser；于第42位的Xaa为Cys或Ser；于第43位的Xaa为His、Thr、Gly、Val、Lys、Trp、Ala、

Arg、Cys或Leu；于第44位的Xaa为Pro、Gly、Arg、Asp、Val、Ala、His、

Trp、Gln或Thr；于第46位的Xaa为Glu、Arg、Phe、Arg、Ile或Ala；于第47位的Xaa为Leu或Thr；于第49位的Xaa为Leu、Phe、Arg或Ser；于第50位的Xaa为Leu、Ile、His、Pro或Tyr；于第54位的Xaa为Leu或His；于第64位的Xaa为Cys或Ser；于第67位的Xaa为Gln、Lys、Leu或Cys；于第70位的Xaa为Gln、Pro、Leu、Arg或Ser；于第74位的Xaa为Cys或Ser；于第104位的Xaa为Asp、Gly或Val；于第108位的Xaa为Leu、Ala、Val、Arg、Trp、Gln或

Gly；于第115位的Xaa为Thr、His、Leu或Ala；于第120位的Xaa为Gln、Gly、Arg、Lys或His于第123位的Xaa为Glu、Arg、Phe或Thr于第144位的Xaa为Phe、His、Arg、Pro、Leu、Gln或

Glu；于第146位的Xaa为Arg或Gln；于第147位的Xaa为Arg或Gln；于第156位的Xaa为His、Gly或Ser；于第159位的Xaa为Ser、Arg、Thr、Tyr、Val或Gly；于第162位的Xaa为Glu、Leu、Gly或Trp；于第163位的Xaa为Val、Gly、Arg或Ala；于第169位的Xaa为Arg、Ser、Leu、Arg或Cys；于第170位的Xaa为His、Arg或Ser；

其中从所述修饰的人G-CSF氨基酸序列中可任选地缺失N末端的1-11个氨基酸和/或缺失C末端的1-5个氨基酸；并且

其中所述N末端直接连接至所述C末端，或通过能够将所述N末端连接至C末端的接头(L₂)连接，并且分别在以下氨基酸处具有新C末端和N末端：38-39    62-63    123-12439-40    63-64    124-12540-41    64-65    125-12641-42    65-66    126-12742-43    66-67    128-12943-44    67-68    128-12945-46    68-69    129-13048-49    69-70    130-13149-50    70-71    131-13252-53    71-72    132-13353-54    91-92    133-13454-55    92-93    134-13555-56    93-94    135-13656-57    94-95    136-13757-58    95-96    137-13858-59    96-97    138-13959-60    97-98    139-14060-61    98-99    140-14161-62    99-100   141-142

            或142-143

(V)多肽，包含下式修饰的人IL-3氨基酸序列：Ala Pro Met Thr Gln Thr Thr Ser Leu Lys Thr Ser Trp Val Asn1               5                   10                  15Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

            20                  25                  30Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Asn Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

            35                  40                  45Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

            50                  55                  60Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

            65                  70                  75Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

            80                  85                  90Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

            95                  100                 105Xaa Phe Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

            110                 115                 120Xaa Xaa Xaa Gln Gln Thr Thr Leu Ser Leu Ala Ile Phe SEQ ID NO：859

            125                 130其中于第17位的Xaa为Ser、Lys、Gly、Asp、Met、Gln或Arg；于第18位的Xaa为Asn、His、Leu、Ile、Phe、Arg或Gln；于第19位的Xaa为Met、Phe、Ile、Arg、Gly、Ala或Cys；于第20位的Xaa为Ile、Cys、Gln、Glu、Arg、Pro或Ala；于第21位的Xaa为Asp、Phe、Lys、Arg、Ala、Gly、Glu、Gln、Asn、

Thr、Ser或Val；于第22位的Xaa为Glu、Trp、Pro、Ser、Ala、His、Asp、Asn、Gln、

Leu、Val或Gly；于第23位的Xaa为Ile、Val、Ala、Gly、Trp、Lys、Phe、

Leu、Ser或Arg；于第24位的Xaa为Tle、Gly、Val、Arg、Ser、Phe或Leu；于第25位的Xaa为Thr、His、Gly、Gln、Arg、Pro或Ala；于第26位的Xaa为His、Thr、Phe、Gly、Arg、Ala或Trp；于第27位的Xaa为Leu、Gly、Arg、Thr、Ser或Ala；于第28位的Xaa为Lys、Arg、Leu、Gln、Gly、Pro、Val或Trp；于第29位的Xaa为Gln、Asn、Leu、Pro、Arg或Val；于第30位的Xaa为Pro、His、Thr、Gly、Asp、Gln、Ser、Leu或

Lys；于第31位的Xaa为Pro、Asp、Gly、Ala、Arg、Leu或Gln；于第32位的Xaa为Leu、Val、Arg、Gln、Asn、Gly、Ala或Glu；于第33位的Xaa为Pro、Leu、Gln、Ala、Thr或Glu；于第34位的Xaa为Leu、Val、Gly、Ser、Lys、Glu、Gln、Thr，

Arg、Ala、Phe、Ile或Met；于第35位的Xaa为Leu、Ala、Gly、Asn、Pro、Gln或Val；于第36位的Xaa为Asp、Leu或Val；于第37位的Xaa为Phe、Ser、Pro、Trp或Ile；于第38位的Xaa为Asn或Ala；于第40位的Xaa为Leu、Trp或Arg；于第41位的Xaa为Asn、Cys、Arg、Leu、His、Met或Pro；于第42位的Xaa为Gly、Asp、Ser、Cys、Asn、Lys、Thr、Leu、

Val、Glu、Phe、Tyr、Ile、Met或Ala；于第43位的Xaa为Glu、Asn、Tyr、Leu、Phe、Asp、Ala、Cys，

Gln、Arg、Thr、Gly或Ser；于第44位的Xaa为Asp、Ser、Leu、Arg、Lys、Thr、Met、Trp，

Glu、Asn、Gln、Ala或Pro；于第45位的Xaa为Gln、Pro、Phe、Val、Met、Leu、Thr、Lys，

Trp、Asp、Asn、Arg、Ser、Ala、Ile、Glu或His；于第46位的Xaa为Asp、Phe、Ser、Thr、Cys、Glu、Asn、Gln，

Lys、His、Ala、Tyr、Ile、Val或Gly；于第47位的Xaa为Ile、Gly、Val、Ser、Arg、Pro或His；于第48位的Xaa为Leu、Ser、Cys、Arg、Ile、His、Phe、Glu、

Lys、Thr、Ala、Met、Val或Asn；于第49位的Xaa为Met、Arg、Ala、Gly、Pro、Asn、His或Asp；于第50位的Xaa为Glu、Leu、Thr、Asp、Tyr、Lys、Asn、Ser，

Ala、Ile、Val、His、Phe、Met或Gln；于第51位的Xaa为Asn、Arg、Met、Pro、Ser、Thr或His；于第52位的Xaa为Asn、His、Arg、Leu、Gly、Ser或Thr；于第53位的Xaa为Leu、Thr、Ala、Gly、Glu、Pro、Lys、Ser或

Met；于第54位的Xaa为Arg、Asp、Ile、Ser、Val、Thr、Gln、Asn，

Lys、His、Ala或Leu；于第55位的Xaa为Arg、Thr、Val、Ser、Leu或Gly；于第56位的Xaa为Pro、Gly、Cys、Ser、Gln、Glu、Arg、His，

Thr、Ala、Tyr、Phe、Leu、Val或Lys；于第57位的Xaa为Asn或Gly；于第58位的Xaa为Leu、Ser、Asp、Arg、Gln、Val或Cys；于第59位的Xaa为Glu Tyr、His、Leu、Pro或Arg；于第60位的Xaa为Ala、Ser、Pro、Tyr、Asn或Thr；于第61位的Xaa为Phe、Asn、Glu、Pro、Lys、Arg或Ser；于第62位的Xaa为Asn、His、Val、Arg、Pro、Thr、Asp或Ile；于第63位的Xaa为Arg、Tyr、Trp、Lys、Ser、His、Pro或Val；于第64位的Xaa为Ala、Asn、Pro、Ser或Lys；于第65位的Xaa为Val、Thr、Pro、His、Leu、Phe或Ser；于第66位的Xaa为Lys、Ile、Arg、Val、Asn、Glu或Ser；于第67位的Xaa为Ser、Ala、Phe、Val、Gly、Asn、Ile、Pro或

His；于第68位的Xaa为Leu、Val、Trp、Ser、Ile、Phe、Thr或His；于第69位的Xaa为Gln、Ala、Pro、Thr、Glu、Arg、Trp、Gly或Leu；于第70位的Xaa为Asn、Leu、Val、Trp、Pro或Ala；于第71位的Xaa为Ala、Met、Leu、Pro、Arg、Glu、Thr、Gln、

Trp或Asn；于第72位的Xaa为Ser、Glu、Met、Ala、His、Asn、Arg或Asp；于第73位的Xaa为Ala、Glu、Asp、Leu、Ser、Gly、Thr或Arg；于第74位的Xaa为Ile、Met、Thr、Pro、Arg、Gly、Ala；于第75位的Xaa为Glu、Lys、Gly、Asp、Pro、Trp、Arg、Ser、

Gln或Leu；于第76位的Xaa为Ser、Val、Ala、Asn、Trp、Glu、Pro、Gly或

Asp；于第77位的Xaa为Ile、Ser、Arg、Thr或Leu；于第78位的Xaa为Leu、Ala、Ser、Glu、Phe、Gly或Arg；于第79位的Xaa为Lys、Thr、Asn、Met、Arg、Ile、Gly或Asp；于第80位的Xaa为Asn、Trp、Val、Gly、Thr、Leu、Glu或Arg；于第81位的Xaa为Leu、Gln、Gly、Ala、Trp、Arg、Val或Lys；于第82位的Xaa为Leu、Gln、Lys、Trp、Arg、Asp、Glu、Asn、

His、Thr、Ser、Ala、Tyr、Phe、Ile、Met或Val；于第83位的Xaa为Pro、Ala、Thr、Trp、Arg或Met；于第84位的Xaa为Cys、Glu、Gly、Arg、Met或Val；于第85位的Xaa为Leu、Asn、Val或Gln；于第86位的Xaa为Pro、Cys、Arg、Ala或Lys；于第87位的Xaa为Leu、Ser、Trp或Gly；于第88位的Xaa为Ala、Lys、Arg、Val或Trp；于第89位的Xaa为Thr、Asp、Cys、Leu、Val、Glu、His、Asn或

Ser；于第90位的Xaa为Ala、Pro、Ser、Thr、Gly、Asp、Ile或Met；于第91位的Xaa为Ala、Pro、Ser、Thr、Phe、Leu、Asp或His；于第92位的Xaa为Pro、Phe、Arg、Ser、Lys、His、Ala、Gly、Ile

或Leu；于第93位的Xaa为Thr、Asp、Ser、Asn、Pro、Ala、Leu或Arg；于第94位的Xaa为Arg、Ile、Ser、Glu、Leu、Val、Gln、Lys、His、

Ala或Pro；于第95位的Xaa为His、Gln、Pro、Arg、Val、Leu、Gly、Thr、Asn、

Lys、Ser、Ala、Trp、Phe、Ile或Tyr；于第96位的Xaa为Pro、Lys、Tyr、Gly、Ile或Thr；于第97位的Xaa为Ile、Val、Lys、Ala或Asn；于第98位的Xaa为His、Ile、Asn、Leu、Asp、Ala、Thr、

Glu、Gln、Ser、Phe、Met、Val、Lys、Arg、Tyr或Pro；于第99位的Xaa为Ile、Leu、Arg、Asp、Val、Pro、Gln、

Gly、Ser、Phe或His；于第100位的Xaa为Lys、Tyr、Leu、His、Arg、Ile、Ser、Gln或

Pro；于第101位的Xaa为Asp、Pro、Met、Lys、His、Thr、Val、

Tyr、Glu、Asn、Ser、Ala、Gly、Ile、Leu或Gln；于第102位的Xaa为Gly、Leu、Glu、Lys、Ser、Tyr或Pro；于第103位的Xaa为Asp或Ser；于第104位的Xaa为Trp、Val、Cys、Tyr、Thr、Met、Pro、Leu、

Gln、Lys、Ala、Phe或Gly；于第105位的Xaa为Asn、Pro、Ala、Phe、Ser、Trp、Gln、Tyr，

Leu、Lys、Ile、Asp或His；于第106位的Xaa为Glu、Ser、Ala、Lys、Thr、Ile、Gly或Pro；于第108位的Xaa为Arg、Lys、Asp、Leu、Thr、Ile、Gln、His、Ser、

Ala或Pro；于第109位的Xaa为Arg、Thr、Pro、Glu、Tyr、Leu、Ser或Gly；于第110位的Xaa为Lys、Ala、Asn、Thr、Leu、Arg、Gln、His、Glu，

Ser或Trp；于第111位的Xaa为Leu、Ile、Arg、Asp或Met；于第112位的Xaa为Thr、Val、Gln、Tyr、Glu、His、Ser或Phe；于第113位的Xaa为Phe、Ser、Cys、His、Gly、Trp、Tyr、Asp，

Lys、Leu、Ile、Val或Asn；于第114位的Xaa为Tyr、Cys、His、Ser、Trp、Arg或Leu；于第115位的Xaa为Leu、Asn、Val、Pro、Arg、Ala、His、Thr、

Trp或Met；于第116位的Xaa为Lys、Leu、Pro、Thr、Met、Asp、Val、Glu，

Arg、Trp、Ser、Asn、His、Ala、Tyr、Phe、Gln或Ile；于第117位的Xaa为Thr、Ser、Asn、Ile、Trp、Lys或Pro；于第118位的Xaa为Leu、Ser、Pro、Ala、Glu、Cys、Asp或Tyr；于第119位的Xaa为Glu、Ser、Lys、Pro、Leu、Thr、Tyr或Arg；于第120位的Xaa为Asn、Ala、Pro、Leu、His、Val或Gln；于第121位的Xaa为Ala、Ser、Ile、Asn、Pro、Lys、Asp或Gly；于第122位的Xaa为Gln、Ser、Met、Trp、Arg、Phe、Pro、His、

Ile、Tyr或Cys；于第123位的Xaa为Ala、Met、Glu、His、Ser、Pro、Tyr或Leu；

其中从所述修饰的人IL-3氨基酸序列中可任选地缺失N末端的1-14个氨基酸和/或可任选地缺失C末端的1-15个氨基酸；其中Xaa表示的0-44个氨基酸不同于天然(1-333)人白介素-3的相应氨基酸；和

其中所述N末端直接连接至所述C末端，或通过能够将所述N末端连接至C末端的接头(L₂)连接，并且分别在以下氨基酸处具有新C末端和N末端：26-27    49-50    83-8427-28    50-51    84-8528-29    51-52    85-8629-30    52-53    86-8730-31    53-54    87-8831-32    54-55    88-8932-33    64-65    89-9033-34    65-66    90-9134-35    66-67    91-9235-36    67-68    92-9336-37    68-69    97-9837-38    69-70    98-9938-39    70-71    99-10039-40    71-72    100-10140-41    72-73    101-10241-42    82-83    102-103

             或103-104；

(VI)多肽，包含下式的修饰人c-mpl配体氨基酸序列：SerProAlaProProAlaCysAspLeuArgValLeuSerLysLeuLeuArgAspSer1           5              10             15HisValLeuHisSerArgLeuSerGlnCysProGluValHisProLeuProThrPro20             25             30             35ValLeuLeuProAlaValAspPheSerLeuGlyGluTrpLysThrGlnMetGluGlu   40             45             50             55ThrLysAlaGlnAspIleLeuGlyAlaValThrLeuLeuLeuGluGlyValMetAla

  60             65             70             75AlaArgGlyGlnLeuGlyProThrCysLeuSerSerLeuLeuGlyGlnLeuSerGly

     80             85             90             95GlnValArgLeuLeuLeuGlyAlaLeuGlnSerLeuLeuGlyThrGlnXaaXaaXaa

        100            105            110XaaGlyArgThrThrAlaHisLysAspProAsnAlaIlePheLeuSerPheGlnHis115            120            125            130LeuLeuArgGlyLysValArgPheLeuMetLeuValGlyGlySerThrLeuCysVal   135            140            145            150Arg SEQ ID NO：860153其中于第112位的Xaa缺失或为Leu、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Trp或Met；于第113位的Xaa缺失或为Pro、Phe、Ala、Val、Leu、Ile、Trp或Met；于第114位的Xaa缺失或为Pro、Phe、Ala、Val、Leu、Ile、Trp或Met；于第115位的Xaa缺失或为Gln、Gly、Ser、Thr、Tyr或Asn；和

其中所述N末端直接连接至所述C末端，或通过能够将所述N末端连接至C末端的接头(L₂)连接，并且分别在以下氨基酸处具有新C末端和N末端：26-27    51-52    108-10927-28    52-53    109-11028-29    53-54    110-11129-30    54-55    111-11230-31    55-56    112-11332-33    56-57    113-11433-34    57-58    114-11534-35    58-59    115-11636-37    59-60    116-11737-38    78-79    117-11838-39    79-80    118-11940-41    80-81    119-12041-42    81-82    120-12142-43    82-83    121-12243-44    83-84    122-12344-45    84-85    123-12446-47    85-86    124-12547-48    86-87    125-12648-49    87-88    126-12750-51    88-89    或127-128；

(VII)多肽，包含下式的修饰人IL-3氨基酸序列：Ala Pro Met Thr Gln Thr Thr Ser Leu Lys Thr Ser Trp Val Asn1               5                   10                  15Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

            20                  25                  30Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Asn Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

            35                  40                  45Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

            50                  55                  60Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

            65                  70                  75Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

            80                  85                  90Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

            95                  100                 105Xaa Phe Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

            110                 115                 120Xaa Xaa Xaa Gln Gln Thr Thr Leu Ser Leu Ala Ile Phe SEQ ID NO：859

            125                 130其中于第17位的Xaa为Ser、Lys、Gly、Asp、Met、Gln或Arg；于第18位的Xaa为Asn、His、Leu、Ile、Phe、Arg或Gln；于第19位的Xaa为Met、Phe、Ile、Arg、Gly、Ala或Cys；于第20位的Xaa为Ile、Cys、Gln、Glu、Arg、Pro或Ala；于第21位的Xaa为Asp、Phe、Lys、Arg、Ala、Gly、Glu、Gln、Asn、

Thr、Ser或Val；于第22位的Xaa为Glu、Trp、Pro、Ser、Ala、His、Asp、Asn、Gln、

Leu、Val或Gly；于第23位的Xaa为Ile、Val、Ala、Gly、Trp、Lys、Phe、

Leu、Ser或Arg；于第24位的Xaa为Ile、Gly、Val、Arg、Ser、Phe或Leu；于第25位的Xaa为Thr、His、Gly、Gln、Arg、Pro或Ala；于第26位的Xaa为His、Thr、Phe、Gly、Arg、Ala或Trp；于第27位的Xaa为Leu、Gly、Arg、Thr、Ser或Ala；于第28位的Xaa为Lys、Arg、Leu、Gln、Gly、Pro、Val或Trp；于第29位的Xaa为Gln、Asn、Leu、Pro、Arg或Val；于第30位的Xaa为Pro、His、Thr、Gly、Asp、Gln、Ser、Leu或

Lys；于第31位的Xaa为Pro、Asp、Gly、Ala、Arg、Leu或Gln；于第32位的Xaa为Leu、Val、Arg、Gln、Asn、Gly、Ala或Glu；于第33位的Xaa为Pro、Leu、Gln、Ala、Thr或Glu；于第34位的Xaa为Leu、Val、Gly、Ser、Lys、Glu、Gln、Thr，

Arg、Ala、Phe、Ile或Met；于第35位的Xaa为Leu、Ala、Gly、Asn、Pro、Gln或Val；于第36位的Xaa为Asp、Leu或Val；于第37位的Xaa为Phe、Ser、Pro、Trp或Ile；于第38位的Xaa为Asn或Ala；于第40位的Xaa为Leu、Trp或Arg；于第41位的Xaa为Asn、Cys、Arg、Leu、His、Met或Pro；于第42位的Xaa为Gly、Asp、Ser、Cys、Asn、Lys、Thr、Leu、

Val、Glu、Phe、Tyr、Ile、Met或Ala；于第43位的Xaa为Glu、Asn、Tyr、Leu、Phe、Asp、Ala、Cys，

Gln、Arg、Thr、Gly或Ser；于第44位的Xaa为Asp、Ser、Leu、Arg、Lys、Thr、Met、Trp，

Glu、Asn、Gln、Ala或Pro；于第45位的Xaa为Gln、Pro、Phe、Val、Met、Leu、Thr、Lys，

Trp、Asp、Asn、Arg、Ser、Ala、Ile、Glu或His；于第46位的Xaa为Asp、Phe、Ser、Thr、Cys、Glu、Asn、Gln，

Lys、His、Ala、Tyr、Ile、Val或Gly；于第47位的Xaa为Ile、Gly、Val、Ser、Arg、Pro或His；于第48位的Xaa为Leu、Ser、Cys、Arg、Ile、His、Phe、Glu、

Lys、Thr、Ala、Met、Val或Asn；于第49位的Xaa为Met、Arg、Ala、Gly、Pro、Asn、His或Asp；于第50位的Xaa为Glu、Leu、Thr、Asp、Tyr、Lys、Asn、Ser，

Ala、IIe、Val、His、Phe、Met或Gln；于第51位的Xaa为Asn、Arg、Met、Pro、Ser、Thr或His；于第52位的Xaa为Asn、His、Arg、Leu、Gly、Ser或Thr；于第53位的Xaa为Leu、Thr、Ala、Gly、Glu、Pro、Lys、Ser或

Met；于第54位的Xaa为Arg、Asp、Ile、Ser、Val、Thr、Gln、Asn，

Lys、His、Ala或Leu；于第55位的Xaa为Arg、Thr、Val、Ser、Leu或Gly；于第56位的Xaa为Pro、Gly、Cys、Ser、Gln、Glu、Arg、His，

Thr、Ala、Tyr、Phe、Leu、Val或Lys；于第57位的Xaa为Asn或Gly；于第58位的Xaa为Leu、Ser、Asp、Arg、Gln、Val或Cys；于第59位的Xaa为Glu Tyr、His、Leu、Pro或Arg；于第60位的Xaa为Ala、Ser、Pro、Tyr、Asn或Thr；于第61位的Xaa为Phe、Asn、Glu、Pro、Lys、Arg或Ser；于第62位的Xaa为Asn、His、Val、Arg、Pro、Thr、Asp或Ile；于第63位的Xaa为Arg、Tyr、Trp、Lys、Ser、His、Pro或Val；于第64位的Xaa为Ala、Asn、Pro、Ser或Lys；于第65位的Xaa为Val、Thr、Pro、His、Leu、Phe或Ser；于第66位的Xaa为Lys、Ile、Arg、Val、Asn、Glu或Ser；于第67位的Xaa为Ser、Ala、Phe、Val、Gly、Asn、Ile、Pro或

His；于第68位的Xaa为Leu、Val、Trp、Ser、Ile、Phe、Thr或His；于第69位的Xaa为Gln、Ala、Pro、Thr、Glu、Arg、Trp、Gly或Leu；于第70位的Xaa为Asn、Leu、Val、Trp、Pro或Ala；于第71位的Xaa为Ala、Met、Leu、Pro、Arg、Glu、Thr、Gln、

Trp或Asn；于第72位的Xaa为Ser、Glu、Met、Ala、His、Asn、Arg或Asp；于第73位的Xaa为Ala、Glu、Asp、Leu、Ser、Gly、Thr或Arg；于第74位的Xaa为Ile、Met、Thr、Pro、Arg、Gly、Ala；于第75位的Xaa为Glu、Lys、Gly、Asp、Pro、Trp、Arg、Ser、

Gln或Leu；于第76位的Xaa为Ser、Val、Ala、Asn、Trp、Glu、Pro、Gly或

Asp；于第77位的Xaa为Ile、Ser、Arg、Thr或Leu；于第78位的Xaa为Leu、Ala、Ser、Glu、Phe、Gly或Arg；于第79位的Xaa为Lys、Thr、Asn、Met、Arg、Ile、Gly或Asp；于第80位的Xaa为Asn、Trp、Val、Gly、Thr、Leu、Glu或Arg；于第81位的Xaa为Leu、Gln、Gly、Ala、Trp、Arg、Val或Lys；于第82位的Xaa为Leu、Gln、Lys、Trp、Arg、Asp、Glu、Asn、

His、Thr、Ser、Ala、Tyr、Phe、Ile、Met或Val；于第83位的Xaa为Pro、Ala、Thr、Trp、Arg或Met；于第84位的Xaa为Cys、Glu、Gly、Arg、Met或Val；于第85位的Xaa为Leu、Asn、Val或Gln；于第86位的Xaa为Pro、Cys、Arg、Ala或Lys；于第87位的Xaa为Leu、Ser、Trp或Gly；于第88位的Xaa为Ala、Lys、Arg、Val或Trp；于第89位的Xaa为Thr、Asp、Cys、Leu、Val、Glu、His、Asn或

Ser；于第90位的Xaa为Ala、Pro、Ser、Thr、Gly、Asp、Ile或Met；于第91位的Xaa为Ala、Pro、Ser、Thr、Phe、Leu、Asp或His；于第92位的Xaa为Pro、Phe、Arg、Ser、Lys、His、Ala、Gly、Ile

或Leu；于第93位的Xaa为Thr、Asp、Ser、Asn、Pro、Ala、Leu或Arg；于第94位的Xaa为Arg、Ile、Ser、Glu、Leu、Val、Gln、Lys、His、

Ala或Pro；于第95位的Xaa为His、Gln、Pro、Arg、Val、Leu、Gly、Thr、Asn、

Lys、Ser、Ala、Trp、Phe、Ile或Tyr；于第96位的Xaa为Pro、Lys、Tyr、Gly、Ile或Thr；于第97位的Xaa为Ile、Val、Lys、Ala或Asn；于第98位的Xaa为His、Ile、Asn、Leu、Asp、Ala、Thr、

Glu、Gln、Ser、Phe、Met、Val、Lys、Arg、Tyr或Pro；于第99位的Xaa为Ile、Leu、Arg、Asp、Val、Pro、Gln、

Gly、Ser、Phe或His；于第100位的Xaa为Lys、Tyr、Leu、His、Arg、Ile、Ser、Gln或

Pro；于第101位的Xaa为Asp、Pro、Met、Lys、His、Thr、Val、

Tyr、Glu、Asn、Ser、Ala、Gly、Ile、Leu或Gln；于第102位的Xaa为Gly、Leu、Glu、Lys、Ser、Tyr或Pro；于第103位的Xaa为Asp或Ser；于第104位的Xaa为Trp、Val、Cys、Tyr、Thr、Met、Pro、Leu、

Gln、Lys、Ala、Phe或Gly；于第105位的Xaa为Asn、Pro、Ala、Phe、Ser、Trp、Gln、Tyr，

Leu、Lys、Ile、Asp或His；于第106位的Xaa为Glu、Ser、Ala、Lys、Thr、Ile、Gly或Pro；于第108位的Xaa为Arg、Lys、Asp、Leu、Thr、Ile、Gln、His、Ser、

Ala或Pro；于第109位的Xaa为Arg、Thr、Pro、Glu、Tyr、Leu、Ser或Gly；于第110位的Xaa为Lys、Ala、Asn、Thr、Leu、Arg、Gln、His、Glu、

Ser或Trp；于第111位的Xaa为Leu、Ile、Arg、Asp或Met；于第112位的Xaa为Thr、Val、Gln、Tyr、Glu、His、Ser或Phe；于第113位的Xaa为Phe、Ser、Cys、His、Gly、Trp、Tyr、Asp，

Lys、Leu、Ile、Val或Asn；于第114位的Xaa为Tyr、Cys、His、Ser、Trp、Arg或Leu；于第115位的Xaa为Leu、Asn、Val、Pro、Arg、Ala、His、Thr、

Trp或Met；于第116位的Xaa为Lys、Leu、Pro、Thr、Met、Asp、Val、Glu，

Arg、Trp、Ser、Asn、His、Ala、Tyr、Phe、Gln或Ile；于第117位的Xaa为Thr、Ser、Asn、Ile、Trp、Lys或Pro；于第118位的Xaa为Leu、Ser、Pro、Ala、Glu、Cys、Asp或Tyr；于第119位的Xaa为Glu、Ser、Lys、Pro、Leu、Thr、Tyr或Arg；于第120位的Xaa为Asn、Ala、Pro、Leu、His、Val或Gln；于第121位的Xaa为Ala、Ser、Ile、Asn、Pro、Lys、Asp或Gly；于第122位的Xaa为Gln、Ser、Met、Trp、Arg、Phe、Pro、His、

Ile、Tyr或Cys；于第123位的Xaa为Ala、Met、Glu、His、Ser、Pro、Tyr或Leu；

其中从所述修饰的人IL-3氨基酸序列中可任选地缺失N末端的1-14个氨基酸和/或可任选地缺失C末端的1-15个氨基酸；其中Xaa表示的1-44个氨基酸不同于天然(1-133)人白介素-3的相应氨基酸；和

(VIII)选自以下的因子：集落刺激因子、细胞因子、淋巴因子、白介素和造血生长因子；并且

其中L₁为能够连接R₁与R₂的接头；

所述造血蛋白可任选地紧接(甲硫氨酸^-1)、(丙氨酸^-1)或(甲硫氨酸^-2，丙氨酸^-1)之后；

条件是至少R₁或R₂选自式(I)、(II)或(III)的多肽；以及。