[发明专利]芦沙坦的结晶方法

说明书

本发明背景

也称为2-丁基-4-氯代-1-[(2’-(四唑-5-基)-联苯-4-基)甲基]-5-(羟基甲基)咪唑钾盐的芦沙坦(losartan)钾已经被批准用于治疗高血压。

已知芦沙坦抑制八肽激素血管紧张肽II(AII)的作用，因此可用于减轻血管紧张肽引发的高血压。肾素酶作用于血浆α2-球蛋白(血管紧张肽原)产生血管紧张肽I，然后其通过血管紧张肽转化酶转变成AII。后一种物质是一种很强的血管加压剂，已经被指定作为一种在各种哺乳动物诸如大鼠、狗和人中产生高血压的引发剂。芦沙坦抑制了AII在靶细胞上其受体处的作用并因此防止了由这种激素-受体相互作用引起的血压的上升。通过将芦沙坦对由于AII导致的患动脉粥样硬化和/或高胆固醇和/或高血压的哺乳动物给药，血压得到了降低。芦沙坦也可通过降低总胆固醇用于治疗高胆固醇。作为分步联合疗法(首先利尿剂)或作为一种物理混合物，将芦沙坦与一种利尿剂诸如速尿灵或双氢克尿塞一起给药增强了芦沙坦的抗高血压效果，同时也治疗动脉粥样硬化和降低胆固醇水平。将芦沙坦与一种非甾体消炎药(NSAID)一起给药可防止有时由NSAID的给药引起的肾衰竭。

附图的简要说明

图1.所述结晶方法的设备布置图。

本发明的详细说明

本发明涉及为了获得对于成功的制剂必要的所需晶体形态和体相物理性质，利用加入反溶剂并结合大量加入晶种的芦沙坦钾的控制结晶方法。

本发明的芦沙坦钾结晶方法包括下列步骤：

a)蒸馏含芦沙坦钾的异丙醇-水混合物直到水含量为约2.4-约2.8％；

b)将混合物冷却到约65-约70℃；

c)在约60-约65℃将约0.5％(重量)磨细的芦沙坦钾在环己烷中的淤浆以约0.3l/min的速率加入到容器中，直到在约1.8-约2.3％水含量下达到浊点；

d)将所述混合物老化约十分钟；

e)在约60-约70℃的温度下加入约3-约10％(重量)磨细的芦沙坦钾以在所述混合物中加入晶种；

f)在搅拌下，将加入晶种的混合物在约60℃到回流温度的范围内老化约1-约2小时；

g)在将混合物维持在约68℃的情况下，用约两小时时间加入约60-65℃的环己烷溶液；

h)在通过加入在约50∶50到80∶20体积比率之间的环己烷和异丙醇以维持恒定体积情况下，将所述混合物恒体积蒸馏到约0.5％的水含量；

i)蒸馏所述混合物到约200g/l的淤浆密度和约0.1％以下的水含量，如果需要同时加入环己烷以维持约为50∶50到60∶40环己烷和异丙醇的体积比率；

j)将混合物冷却到约20-约30℃；

k)将混合物过滤以分离结晶的芦沙坦钾；

l)用75∶25环己烷∶异丙醇清洗结晶物；

m)用环己烷清洗结晶物；和

n)在约45-约50℃的温度和在真空下，干燥结晶的芦沙坦钾。

在上面所述方法的一个实施方案中，加入了约3-约8％(重量)磨细的芦沙坦钾晶种。

在上面所述方法的一个实施方案中，所述异丙醇-水蒸馏步骤进行到水含量达到约2.6-约2.8％为止。

在上面所述方法的一个实施方案中，所述环己烷-芦沙坦钾淤浆至达到约1.8-约2.0％水含量时的浊点。

在上面所述方法的一个实施方案中，加入晶种步骤时的温度为约65-约70℃。

在上面所述方法的一个实施方案中，所述恒体积蒸馏进行到水含量低于0.5％。

在上面所述方法的一个优选实施方案中，加入了约5％(重量)磨细的芦沙坦钾晶种。

在上面所述方法的一个优选实施方案中，所述磨细的芦沙坦钾晶种的粒度为约8到约10微米。

芦沙坦是为大家所熟知的2-丁基-4-氯代-1-[(2’-(四唑-5-基)-联苯-4-基)甲基]-5-(羟基甲基)咪唑钾盐(式I)，其已经显示出作为一种AT1选择性血管紧张肽II拮抗剂可用于治疗高血压。

              芦沙坦钾

芦沙坦钾可使用美国专利5138069和WO93/10106或其三个美国对应专利即1992年7月14日授权的美国专利5130439、1993年4月27日授权的美国专利5206374和1992年7月10目提出的美国专利申请系列号07/911813之一所述的反应和技术来制备。上面这些有关芦沙坦的参考文献通过引用并入本文。