[发明专利]2－氨基－2－咪唑啉、胍和2－氨基－3,4,5,6－四氢嘧啶衍生物的制备方法

说明书

             技术领域

本发明涉及用于治疗各种医学疾病的化合物的化学制备方法。这些疾病包括呼吸道疾病、眼科疾病、肠胃道疾病、鼻塞、高血压、偏头痛、与交感神经系统活性有关的疾病以及药物嗜用。具体地说，本发明方法用于制备2-氨基-2-咪唑啉衍生物、胍衍生物和2-氨基-3，4，5，6-四氢嘧啶衍生物。

           发明背景

本发明涉及2-氨基-2-咪唑啉衍生物、胍衍生物和2-氨基-3，4，5，6-四氢嘧啶衍生物(下文中总称为“2-氨基-2-衍生物)的制备方法。这些衍生物可用于治疗许多医学疾病，包括呼吸道疾病、眼科疾病、肠胃道疾病、鼻塞、高血压、偏头痛、与交感神经系统活性有关的疾病以及药物嗜用。这些衍生物中最广泛已知的一种化合物是可乐宁、α-2肾上腺素能受体兴奋剂和抗高血压剂。Iopidine也是一种用于降低眼内压力的已知α-2肾上腺素能受体兴奋剂：

可乐宁公开在Boehringer，Ing.的美国专利3,202,660(1965)中；Iopidine公开在Alcon的美国专利4,517,199(1985)中、Timmermans，P.B.M.W.M.，de Jonge，A.，Thoolen，M.J.M.C.，Wilffert，B.，Batink，H.，van Zwierten，P.A.，“α-2肾上腺素能受体活性与α-2肾上腺素能受体兴奋剂和拮抗剂结合亲和性间的定量关系”，Journalof Medicinal Chemistry，Vol.27(1984)pp.495-503；Physician’s Desk Reference(50th ed.，1996)。

以下参考文献揭示了有关α-2肾上腺素能受体兴奋剂的治疗说明：Ruffolo，R.R.，Nichols，A.J.，Stadel，J.M.，和Hieble，J.P.，“α-2肾上腺素能受体兴奋剂副型的药物和治疗应用”，Annual Review of Pharmacology & Toxicology，Vol.32(1993)pp.243-279。

有关α肾上腺素能受体、兴奋剂和抑制剂以及有关结构上与本发明化合物相关的化合物的一般信息揭示在如下文献中：Timmermans，P.B.M.W.M.，Chiu，A.T.，& Thoolen，M.J.M.C.，“12.1α-2肾上腺素能受体”，Comprehensive MedicinalChemistry，Vol.3，Membranes & Receptors，P.G.Sammes & J.B.Taylor，eds.，Pergamon Press(1990)，pp.133-185；Timmermans，P.B.M.W.M.& van Zwieten，P.A.，“α-2肾上腺素能受体兴奋剂和拮抗剂”，Drugs of the Future，Vol.9，No.1，(January，1984)，pp.41-55；Megens，A.A.H.P.，Leysen，J.E.，Awouters，F.H.L.，& Niemegeers，C.J.E.，“Further Validation of in vivo and in vitro PharmacologicalProcedures for Assessing the α1 and α2-Selectivity of Test Compounds：(2)α-Adrenoceptor Agonists”，European Journal of Pharmacology，Vol.129(1986)，pp.57-64；Timmermans P.B.M.W.M.，de Jonge，A.，Thoolen，M.J.M.C.，Wilffert，B.，Batink，H.，& van Zwieten，P.A.，“α-肾上腺素能受体活性与α-肾上腺素能受体兴奋剂和拮抗剂结合亲和性间的定量关系”，Journal of MedicinalChemistry，Vol.27(1984)pp.495-503；van Meel，J.C.A.，de Jonge，A.，Timmermans，P.B.M.W.M.，& van Zwieten，P.A.，“血压正常的老鼠中外围α-1肾上腺素能受体和α-2肾上腺素能受体的某些α肾上腺素能受体拮抗剂的选择性”，TheJournal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，Vol.219，No.3(1981)，pp.760-767；Chapleo，C.B.，et al.，“1，4-二噁烷基对一些标准α-肾上腺素能受体试剂的肾上腺素能受体活性的影响”，European Journal of Medicinal Chemistry，Vol.24(1989)，pp.619-622；Chapleo，C.B.，et al.，“α2-肾上腺素能受体部分拮抗剂可乐宁的杂芳族类似物”，Journal.Medicinal.Chemestry.，Vol.32(1989)，pp.1627-1630；Clare，K.A.，Scrutton，M.C.，& Thompson，N.T.，“Effects of α2-AdrenoceptorAgonists and of Related Compounds on Aggregation of，and on Adenylate CyclaseActivity in，Human Platelets”，British Journal of Pharmacology，Vol.82(1984)，pp.467-476；1975年6月17日授予Danielewicz，Snarey & Thomas的美国专利No.3,890,319；1992年2月25日授予Gluchowski的美国专利No.5,091,528；1995年12月26日授予Cupps和Bogdan的美国专利5,478,858；以及1996年7月30日授予Cupps和Bogdan的美国专利5,541,210。