[发明专利]杂环硫酯的N－键合氨磺酰

说明书

本篇为1996年12月31日提交的美国专利申请序列号08/775,584的部分继续申请。发明背景

1.发明涉及领域：

本发明涉及神经营养性、对FKBP亲免疫因子有亲和力、低分子量、小分子杂环硫酯的氮键合氨磺酰，以及其作为与亲免疫因子有关的，尤其是肽基-脯氨酰异构酶、或旋转异构酶酶活性抑制剂的用途。

2.相关技术的描述：

亲免疫因子(Immunophilin)是指，作为主要免疫抑制类药物、环孢多肽A、FK506、和纳巴霉素受体的一些蛋白质。已熟知的亲免疫因子类型有亲环素和FK506结合蛋白质，或FKBPs。环孢多肽A与亲环素A结合，而FK506和纳巴霉素却与FKBP12结合。这些亲免疫因子药物复合物与各种细胞内信号传导系统相互作用，尤其是免疫和神经系统。

已经发现亲免疫因子有肽基-脯氨酰异构酶(PPIase〕，或旋转异构酶酶活性。且已确定，旋转异构酶酶活性在亲免疫因子蛋白质中肽及蛋白质作用物的顺、反异构体的转化中起到催化作用。

亲免疫因子最初在免疫系统中发现研究的。最初该领域的专家认为，对亲免疫因子的旋转异构酶活性的抑制会导致抑制T细胞的分裂繁殖，因此引起免疫抑制类药物，如环孢多肽A，FK506和纳巴霉素等所产生的免疫抑制活性。进一步的研究表明，对旋转异构酶活性的抑制，自身的和其所属的活性，不会产生免疫抑制活性，参见Schreiber et al.，Science，1990，Vol.250，PP.556-559)。而免疫抑制似乎是源于免疫抑制类药物和亲免疫因子所形成的复合体。已证明亲免疫因子复合体与三元蛋白质目标相互作用作为它们的反应模式(参见Schreiber et al.，Cell，1991，Vol.66，PP.807-815)。对于FKBP-FK506及亲环素-CsA，亲免疫因子药物复合体与酶Calcineurin结合，抑制T细胞受体发出使T细胞分裂繁殖的信号。同样，FKBP-纳巴霉素结合的亲免疫因子药物复合体与RAFT1/FRAP蛋白质相互作用，抑制IL-2受体发出信号。

在中枢神经系统中，发现存在高浓度的免疫因子。在中枢神经系统中的亲免疫因子比免疫系统中的多10-50倍。在神经组织中，亲免疫因子会影响氮氧化物的合成、神经传导体的释放、及神经元突起延伸。

已发现，在PC12细胞和知觉神经元即背根部神经节细胞(DRGs)内，微微摩尔浓度的免疫抑制剂如FK506和纳巴霉素可刺激神经突成长(参见Lyons et al.，Proc.Of Natl.Acad.Sci.，1994，vol.91，pp.3191-3195)。在整体动物试验中，显示FK506可刺激颜面神经损伤的神经再生。

今人惊异的是，已发现对FKBPs有很好亲合力的某些化合物，是有效的旋转异构酶抑制剂，并且表现出优良的神经营养性效力。而且，这些旋转异构酶抑制剂没有免疫抑制活性。这些发现所启示的是将旋转异构酶抑制剂用在治疗各种外周神经病变及加强中枢神经系统中神经元的再生之中。各种研究已表明，由于在病变中受影响的特定一组神经元的特异性神经营养性物质的损失或其可用量的减小，神经衰退疾病如早老性痴呆症(Alzheimer′s disease)、帕金森氏症(Parkinson′s disease)及肌萎缩性侧索硬化症(Amyotrophic lateral sclerosis，ALS)就可能发生。

影响中枢神经系统特定神经元群体的若干神经营养性因素已经确定。如，早老性痴呆症的病因已经被假定为是神经生长因子的损失和减少。这样，治疗老年痴呆症(SDAT〕的病人，建议使用外源神经生长因子或其它神经营养性蛋白质，如大脑衍生生长因子、胶质衍生生长因子、胰状体神经营养性因子和向神经素-3，以增加衰退神经元群体的存活。

在各种神经病学的疾病状况下，由于大分子蛋白质的生物可用量性、及向神经系统目标传递的种种困难，临床使用这些蛋白质受到妨碍。相反，具有神经营养活性的免疫抑制类药物分子相当小，并且显示出优良的生物可用量性及特效性。然而，当长期服用时，免疫抑制类药物显示出一些潜在严重的副作用，包括有：肾中毒，如对血管小球过滤的损害及不可逆转的细胞间质纤维化(Kopp et al.，J.Am.Soc.Nephrol.，1991，1：162〕；神经病学上的缺陷，如无意识颤抖，或不明确的大脑疼痛，如不定位头痛(De Groen et al.，N.Engl.J.Med，1987，317：861)；高血压和随之产生的复杂病症(Kahan et al.，N.Engl.J.Med.，1989，321：1725)。