[发明专利]西酞普兰的制备方法

说明书

本发明涉及已知的抗抑郁药西酞普兰，即1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈的制备方法。

发明背景

西酞普兰是在市场上已销售多年的已知的抗抑郁药，其具有以下结构：它是选择性、中心活性5-羟色胺(5-羟基色胺；5-HT)再摄取抑制剂，因此具有抗抑郁活性。该化合物的抗抑郁活性已经在几种出版物上报道，例如J.Hyttel，Prog.Neuro-Psychopharmacol.&Biol.Psychiat.，6：277-295(1982)和A.Gravem，Acta Psychiatr.Scand.，75：478-486(1987)。在EP-A-474580中还进一步公开了该化合物在治疗痴呆和脑血管疾病中所显示的效果。

西酞普兰首次公开在DE 2，657，271(相应于US 4，136，193)中。该专利公开描述了一种制备西酞普兰的方法，并且概述了可以用于制备西酞普兰的其它方法。

根据所述方法，相应的1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈与3-(N，N-二甲氨基)丙基-氯化物在作为缩合剂的甲基亚磺酰基甲基化物存在下反应。起始原料从相应的5-溴衍生物通过与氰化亚铜反应制备。

根据其中仅一般性概述的方法，西酞普兰可以通过下式化合物在脱水剂存在下经过闭环，然后进行5-溴基团与氰化亚铜的交换获得。起始原料式Ⅱ从5-溴-1，3-二氢苯并[c]呋喃-2-酮通过两个连续Grignard反应，即分别与4-氟苯基氯化镁和N，N-二甲氨基丙基氯化镁反应得到。

在美国专利US 4，650，884中描述了新的令人惊奇的制备西酞普兰的方法和中间体，根据该专利，下式中间体通过用强硫酸脱水进行闭环反应获得西酞普兰。中间体式Ⅲ从5-氰基-1，3-二氢苯并[c]呋喃-2-酮通过两个连续Grignard反应，即分别与4-氟苯基卤化镁和N，N-二甲氨基丙基卤化镁反应得到。

最后，在US专利4，943，590中描述了制备西酞普兰单一对映体的方法，由此可见，式Ⅲ中间体的闭环可以经过不稳定酯与碱的反应进行。

到目前为止，我们已经惊喜地发现，西酞普兰可以用方便的起始原料通过新的良好及安全的方法生产。

发明概述

因此，本发明涉及制备西酞普兰的新方法，包括以下步骤：

a)还原式Ⅳ化合物，其中R¹是CN，C_1-6烷氧羰基或C_1-6烷基氨基羰基，

b)将所得式Ⅴ化合物进行闭环反应，其中R¹定义如上，由此得到式Ⅵ化合物，其中R¹定义如上，

c)然后，如果R¹是氰基，则在下一步骤直接使用式Ⅵ化合物；如果R¹是C_1-6烷氧羰基或C_1-6烷基氨基羰基，则将式Ⅵ化合物转化为其中R¹是氰基的相应化合物；及

d)在碱性条件下用3-二甲氨基丙基卤化物烷基化所得式Ⅵ 5-氰基化合物(R¹=CN)，由此得到西酞普兰，将其分离成碱或其可药用盐形式。

另一方面，本发明提供新中间体式Ⅴ。

本发明再一方面涉及制备西酞普兰的其中R¹是C_1-6烷氧羰基或C_1-6烷基氨基羰基的新中间体式Ⅵ。

另一方面，本发明涉及含有用本发明方法生产的西酞普兰的抗抑郁药物组合物。

整个说明书和权利要求书中，C_1-6烷基指具有1-6个碳原子的支链或非支链烷基，包括如甲基，乙基，1-丙基，2-丙基，1-丁基，2-丁基，2-甲基-2-丙基，2，2-二甲基-1-乙基和2-甲基-1-丙基。

所用3-二甲氨基丙基卤化物可以是氯化物，溴化物或碘化物，优选氯化物。

式Ⅳ化合物的还原反应可以用任何常规还原剂，优选NaBH₄，在醇如乙醇或甲醇中，在碱性条件下或用锌的乙酸水溶液进行。