[发明专利]抑制酶中ICE/CED－3蛋白酶类的新三环化合物

说明书

本发明涉及一类新的化合物，这类化合物是白介素-1β转化酶和相关蛋白酶(“半胱氨酸蛋白酶的ICE/ced-3类”)的抑制剂。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物和这些药物组合物的用法。本发明化合物，药物组合物和方法特别适用于抑制ICE/ced-3家族的蛋白酶活性，因此，它们益于被用作抗白介素-1(“IL-1”)介导的疾病，包括炎症，自身免疫和神经变性疾病，和抑制各种病态如心脏局部缺血损伤(如心肌梗塞)，脑局部缺血损伤(如中风)，和肾局部缺血损伤(如局部缺血肾病)中所不希望有的细胞程序死亡的药剂。

白介素-1(“IL-1”)是主要的促炎和免疫调节蛋白，它刺激成纤维细胞分化和增生，前列腺素的产生，滑液细胞和软骨细胞产生的胶原酶和磷脂酶，嗜碱细胞和嗜酸细胞的失粒和嗜中性细胞的活化(Oppenheim，J.H.等人，《当代免疫学(Immunology Today)》，7：45-56(1986))。因此，IL-1参与慢性和急性炎症和自身免疫疾病的发病机理。作为炎症响应的一部分IL-1主要由外围血液单核细胞产生(Mosely，B.S.等人，《美国国家科学院学报(Proc.Nat.Acad.Sci.)》，84：4572-4576(1987)；Lonnemann，G.等人，《欧洲免疫学杂志(Eur.J.Immunol.)》，19：1531-1536(1989))。

作为无生物活性前体IL-1β可被合成为proIL-1β。ProIL-1β被称作白介素-1β转化酶(“ICE”)的半胱氨酸蛋白酶在Asp-116和Ala-117之间断裂，生成生物活性的C-末端片断，该片断可以在人体血清和滑液中找到(Sleath，P.R.等人，《生物化学杂志(J.Biol.Chem.)》，265：14526-14528(1992)；A.D.Howard等人，《免疫学杂志(J.Immunol.)》，147：2964-2969(1991))。

ICE是主要存在于单核细胞中的半胱氨酸蛋白酶。它除了促进IL-1β的促炎和免疫调节性能外，ICE，尤其是其同类物，还明显参与细胞死亡或细胞程序死亡的调节(Yuan，J.等人，《细胞(Cell)》，75：641-652(1993)；Miure，M.等人，《细胞(Cell)》，75：653-660(1993)；Nett-Giordalisi，M.A.等人，《细胞生物化学杂志(J.Cell Biochem.)》，17B：117(1993))。特别是ICE或ICE/ced-3同类物被认为与神经变性疾病如阿尔茨海默病和帕金森病中细胞程序死亡的调节有关(Marx，J.和M.Baringa，《科学(Science)》，259：760-762(1993)；Gagliardini，V.等人，《科学(Science)》，263：826-828(1994))。

因此，可以用ICE/ced-3类半胱氨酸蛋白酶抑制剂作为治疗剂进行治疗的疾病包括：传染病如脑膜炎和输卵管炎；败血性休克，呼吸(道)疾病；炎症如关节炎，胆管炎，结肠炎，脑炎，endocerolitis，肝炎，胰腺炎和再灌注(reperfusion)损伤，局部缺血病如心肌梗塞，中风和局部缺血肾病；免疫系统疾病如超敏反应；自身免疫疾病如多发性硬化；骨头疾病；和某些神经变性疾病如阿尔茨海默病和帕金森病。

ICE抑制剂代表用来控制上列疾病的一类化合物。ICE的肽和肽基抑制剂已有文献记载。但这种抑制剂以其不希望的药理性质为典型特征，如口服吸收性差，稳定性差及代谢快(Plattner，J.J.和D.W，Norbeck，《药物开发技术(Drug Discovery Technologies)》，C.R.Clark和W.H.Moos，Eds.(Ellis Horwood，Chichester，England，1990)，pp.92-126)。这些不希望性质阻碍了它们成为有效药物。

因此，需要能够有效抑制ICE/ced-3类蛋白酶活性的化合物，用作预防不希望有的细胞程序死亡和治疗慢性和急性IL-1介导的疾病如炎症，自身免疫疾病或神经变性疾病的药物。

本发明化合物具体为结构上限为二肽的模拟物。这种模拟物显示与其肽对应物有关的性质得到改进，如改善了吸收性和代谢稳定性，进而提高了生物利用度。

本发明的一个方面是式1化合物及其可药用盐，其中：n是1或2；m是1或2；A是R²CO-，R³-O-CO-或R⁴SO₂-；

下式基团：