[发明专利]新型稠合的吡咯碳酰胺、新一类的GABA脑受体配位体

说明书

本发明涉及新型稠合的可选择性地结合到GABAa受体上的吡咯碳酰胺(pyrrolecarxamide)。本发明也涉及含有这类化合物的药物组合物。本发明还涉及这类化合物在治疗焦虑、睡眠和癫痫发作、以及苯并二氮杂型药物过量和增强记忆中的用途。

γ-氨基丁酸(GABA)被看作是哺乳类动物脑中一种主要的抑制氨基酸传递介质。30年来，人们就已经证明它存在于脑中(Roberts & Frankel，《生物化学杂志》187:55-63,1950；Udenfeiend，《生物化学杂志》187:65-69,1950)。从那时起，人们就已经进行了大量的努力来研究GABA在癫痫发作、睡眠、焦虑和识别的病因学中的应用(Tallman和Gallager，《神经科学年评》8:21-44,1985)。广泛地说，尽管GABA在哺乳动物脑中分布不相同，但是作为传递介质则占脑中突触的约30％。在脑的主要区域，GABA与局部抑制神经元有关，而仅在两个区域GABA是与较长投射有关。GABA通过位于细胞体和神经末稍上两者的蛋白质的复合而起许多的传递作用；人们将这些称为GABAa受体。对GABA突触后的应答是通过在氯化物传导中的改变而传递的，通常尽管不会不变，但是这会引起细胞超极化。最近的研究表明，与突触后的GABA应答有关的蛋白质的复合物是对许多结构上无关的化合物的主要作用位点，这种化合物能修饰对GABA突触后的应答。根据相互作用的模式，这些化合物能产生活性光谱(无论镇静、抗焦虑和抗惊厥，或者失眠、癫痫发作和焦虑)。

1,4-苯并二氮杂依然是世界上最普遍使用的一种药。市售苯并二氮杂的原理是利眠宁、安定、氟胺安定和三唑苯并二氮。这些化合物广泛用作抗焦虑药、催眠镇静剂、肌弛缓药和抗惊厥剂。许多这类化合物是有效的药：这种药效表明了具有高亲合力的作用位点和对单个受体的特异性。早期的电生理学研究表明苯并二氮杂的主要作用是增强GABA的抑制。苯并二氮杂能够增强单突触腹侧根部反射(GABA传递活动)突触前的抑制(Schmidt等人，1967，《病理与药理学实验文献》258:69-82)。所有后来的电生理学研究(Tallman等人的综述，1980，《科学》207:274-81,Haefley等人，1981，《药理学实验手册》，33:95-102)已经确证了这种发现，70年代中期，电生理学家有同感认为，苯并二氮杂能增强GABA的作用。

随着对苯并二氮杂“受体”的发现和随后对GABA和苯并二氮杂之间相互作用的性质的确定，苯并二氮杂与不同的神经传递介质系统间行为上的重要相互作用似乎在很大程度上是由于GABA本身修饰这些系统的能力增强的缘故。各个修饰系统本身又与行为的表达有关。

根据高亲合性苯并二氮杂结合位点(受体)的论证，人们对这些相互作用的机械性质进行了研究。这类受体在所有脊椎动物种系发育的CNS中的存在要比多骨鱼(boney fishes)更新(Squires & Braestrup 1977《自然》166:732-34,Mohler & Okada,1977，《科学》198:854-51,Mohler &0kada,1977，《英国精神病学》133:261-68)。通过使用氚化安定和各种其它化合物，已经表明这些苯并二氮杂结合位点达到了许多药理学受体的标准；体外结合到这些位点上是快速、可逆、立体异构的和可饱和的。在苯并二氮杂从其结合位点取代安定的能力和在许多动物行为的实验中预见的苯并二氮杂药效的活性两者之间已经表明了更重要的高效的相关性(Braestrup & Squires1978，《英国精神病学》133:249-60,Mohler& Okada,1977，《科学》198:854-51,Mohler ＆ Okada,1977，《英国精神病学》133:261-68)。这些药物对人体的平均治疗剂量也与受体的效能有关(Tallman等人，1980，《科学》207:274-281)。