[发明专利]激活的T淋巴细胞中Ribavirin和Ribavirin类似物对TH1/TH2细胞因子表达的调控

说明书

发明领域

本发明领域为免疫学。发明背景

淋巴因子是一组属于细胞因子家族的多肽，即能影响多种细胞功能和能够进行异种细胞通讯的激素样分子。最新进展有助于解释淋巴因子在免疫反应中的作用。在鼠类和人类系统中，由CD4⁺(且CD8⁺)辅助T细胞产生的淋巴因子通常归入两种表型之一，Th1和Th2，(Romagnani.1991，免疫学现状12:256-257,Mosmann,1989，免疫学年鉴，7:145-173).Th1细胞产生白细胞介素2(IL-2)，肿瘤坏死因子(TNFα)干扰素(IFNγ)且它们主要在细胞介导的免疫反应如迟发性过敏反应中起作用。Th2细胞产生白细胞介素，IL-4,IL-5,IL-6,IL-10和IL-13且主要涉及为体液免疫反应如IgE和IgG4抗体的同型转换提供最佳帮助。

强烈极化的Th1和Th2反应不仅在保护中扮演不同的角色，它们还能促进不同的免疫病理反应。Th1型反应涉及器官特异的自身免疫如实验性自身免疫眼色素层视网膜炎(Dubey等，1991，欧洲细胞因子网络2:147-152)，实验性自身免疫脑炎(EAE)(Beraud等，1991，细胞免疫133:379-389)胰岛素依赖型糖尿病的糖尿(Hahn等1987，欧洲免疫学杂志18:2037-2042)，接触性皮炎(Kapsenberg等，免疫学现状12:392-395)，和一些慢性炎症性病变。相反，Th2-型反应在启动特异变态反应性疾病时起作用(相对于一般的环境过敏原)如变应性哮喘(Walker等，1992，美国呼吸系统疾病综述148:109-115)和变应性皮炎(Van der Heijden等1991，皮肤调查杂志97:389-384)，被认为加剧组织居留原虫的感染如蠕虫(Finkelman等1991，寄生虫免疫进展12:A62-660)利氏曼原虫(Caceres-Dittmar等1993，临床免疫学实验91:500-505)，在一些原发性免疫缺陷中优先诱导如高IgE综合症(DelPrete等1989，临床调查杂志84:1830-1835)和奥曼综合症(Schandene等1993，欧洲免疫学杂志23:56-60)，和高IgE综合症(Del Prete等1989，临床调查杂志84:1830-1835)和奥曼综合症(Schandene等1993，欧洲免疫学杂志23:56-60)减弱有关，和抑制HIV复制能力减弱有关(Baker等，1995，美国国家科学院院刊92:11135-11139)。

因此，很清楚以上提到的疾病状态下淋巴因子形貌(profile)的调节将是有治疗意义的。促进Th1反应将很可能导致Th2表型的逆转，反之亦然。已显示淋巴因子的单克隆抗体(mAb)，淋巴因子本身，及其它药物如巯基抗氧化剂(Jeannin等1995，实验医学杂志182:1785-1792)通过抑制疾病引发的细胞因子方式，或Th1或Th2，可逆转某些疾病的发病机制。例如，细胞外原虫的感染可被IFNγ限制而IL-4可加重病情，而线虫感染可被IL-4控制而IFNγ可加重病情(Heinzel等1989，实验医学杂志162:58-72,Else等1994，实验医学杂志179:347-351)。NOD小鼠中胰岛素依赖糖尿病的糖尿及小鼠和大鼠中的EAE可在疾病发生前用IL-4或抗IFNγmAb治疗来改善(Rapoprot等1993，实验医学杂志178:87-99，Racke等，1994，实验医学杂志180:1961-1966，Campbell等，1991，临床调查杂志87:739-742)。此外，对宿主的移植自身免疫病(GVHD)以系统性红斑狼疮样症候群为特点，和Th2淋巴因子的产生有关并可被抗IL-4的抗体抑制(Umland等1992，临床免疫免疫病理学63:66-73)。另一方面，Th1细胞因子在急性GVHD产生，其中供体的CD8⁺T细胞发育成CTL并破坏宿主的免疫系统。用抗IFNγ或TNFαmAb治疗可改善疾病，且用抗IL-2的mAb可使急性GVHD转变为自身免疫GVHD(Via和Finklman,1993，免疫学现状5:565-572)。