[发明专利]抑制结肠肿瘤的方法

说明书

发明背景

结肠癌，包括直肠的和结肠直肠的腺癌，原发的或转移的腺癌等等，今天从疾病发病率的观点出发是一个主要的健康问题。据估计，二十五个美国人中的一个在他一生的时间里将发生某种形式的结肠癌，Sugarbaker,P.H等，Cancer,DeVita,V.T.，等(Eds.),Lippinocott Publ.Philadelphia,pp.795-884(1985)。

从治疗的观点出发，广泛采用外科方法，它有好的、混合的、或不令人满意的结果。特别是在伴随有局部地晚期或转移的疾病的结肠癌病人中，预后极其不好，伴有高发病率和死亡率。

已经尝试的药物治疗没有令人满意的结果，抗肿瘤的化合物，5-氟尿嘧啶(5-FU)，已是在治疗结肠癌方面选择的主要药物，已证实它的使用只有勉强够格的效果。5-FU可能暂时缩小结肠肿瘤的大小，但几乎没有证据显示病人的生存时间能被实质性地延长或得到“治愈”(根据五年缓解期)。在肿瘤转移至肝脏的病人中，已用5-FU进行化疗，但仅在百分之二十五或不到这个比例的病人中观察到暂时的改善，并且总的说来，没有对生存产生有意义地影响，LaMont,J.T.和Isselbacher,K.,Harrison’s Principles of Internal Medicine(10 th ed.)McGraw-Hill,New York,P.1764,(1983)。尽管5-FU勉强的效果，但没有其它药物或联合治疗表现出令人信服地更有效。Sugarbaker P.H.等，Supra.Woolley,P.V.，等，New Eng.,Med.,312:1465(1985)。

关于治疗人类癌症的药物疗法也已被评价，例如，人类结肠癌异种移植家系，在此家系中，人类肿瘤被连续异种移植到免疫缺陷的、所谓“裸的”小鼠中，然后检测这种小鼠对一种特定药物的敏感性。Giovanella,B.C.，等，Cancer 5(7):1146(1983)。在这些研究中得到的数据有力地支持异种移植人类肿瘤(包括结肠肿瘤)到免疫缺陷的哺乳动物(如“裸的”小鼠)中的有效性，它作为一个预言性模型来检测抗癌剂的效力。

在一个简短的临床试验中使用一种天然存在的生物碱-喜树碱的钠盐，来评价它对晚期不能治愈病人的毒性作用。Gottlieb,G.A.，等，Cancer Chemotherapy Rep.54:461(1970)。虽然经过这个治疗的这些病人的平均存活从大约2月增加到大约3.5⁺月，但从这个研究中几乎没有能得出结论。

人们已合成了喜树碱的衍生物或类似物，并在小鼠中作为抗白血病剂使用。(见例如，Wani,M.C.，等，J.Med.Chem.23:544,1980；Wani M.C.，等，J.Med.Chem.30:1774(1987)；and Wani,M.C.等，J.Med.Chem.30:2317(1987)。

在美国专利Nos.4473692和4545880中，Miyasaka等公开了10-取代喜树碱衍生物及其制备方法。10-取代喜树碱衍生物据说具有抗肿瘤活性，且同母体喜树碱化合物相比，它的毒性减低或稍有毒性。Miyasaka等没有公开特定的肿瘤靶，也没有表明用他们的10-取代喜树碱化合物可达到减小或稍有毒性至什么水平。

最近，已在各种人类癌症如：白血病、淋巴瘤中检测到一种酶，人类拓扑异构酶Ⅰ。Potmesil M.等，Cancer Res.48:3537(1988)。人类拓扑异构酶Ⅰ被认为是一种单体蛋白质，它有一个100,000道尔顿的表观分子量。在各种DNA反式作用中(复制，转录和重组)，酶的转环状功能已受影响。在涉及两条DNA链中的一条瞬间断裂及一个共价拓扑异构酶Ⅰ-DNA复合物形成的机制中，纯化的哺乳动物拓朴异构酶Ⅰ松弛正向超螺旋的和反向超螺旋的DNA。在这个复合物中，拓扑异构酶Ⅰ被共价连接到断裂的DNA主链的3’-磷酰基末端。

最近，已经揭示了同正常粘膜的酶的水平比较，在癌组织中如结肠癌的外科手术标本中，拓扑异构酶Ⅰ的水平平均较高。(Hsiang,Y-H.，等，Proc Ann Meet of the Amer.Assoc.Cancer Res.29:172(1988)Abstract。虽然据称在这种(结肠癌)疾病的化疗中，拓扑异构酶Ⅰ可被认为是一个选择的靶，但还完全没有关于任何特异性拓扑异构酶Ⅰ相互作用药物的公开或建议。