[发明专利]非甾类止痛药制剂

说明书

本发明涉及具有解热、抗炎作用的非甾类止痛药制剂，该制剂通过挤出一种熔体并随后成形获得，其中所述熔体除含一种或多种活性成分外，还含有成分如下的混合物：

a)40-99.5％(重量)的K(Fikentsher K)值为30的N-乙烯吡咯烷酮的均聚物，

b)0.25-59.75％(重量)的水溶性N-乙烯吡咯烷酮共聚物，及

c)0.25-10％(重量)的一种或多种生理上可接受的钠或钾盐，其中所述含量是基于成分a)、b)和c)的总量。

本发明还涉及制备该制剂的方法。

为了快速产生止痛作用，活性成分的快速释放是特别重要的，特别对于止痛药来说。

对于活性成分在水中溶解度低的情况，和具有止痛作用的有机酸一样，适当剂量的快速释放常常不易达到(见Deutsche ApothekerZeitung,No.32，第54页)。

EP-A 607 467通过在制丸(pellet)过程中以水溶液的形式向与辅剂预先混合的活性成分中加入碱性盐来提高布洛芬的快速释放。该丸随后以常规方式压制成片剂。但是，此方法较复杂，因而不经济。

最近的调查表明，可通过使用相应的赖氨酸盐实现布洛芬的快速释放(G.Geisslinger等，DURG.Invest.SC4,238-242,1993)。

还知道可以挤出含活性成分的聚合物熔体，随后继续成形，通过这种经济方式制备药物制剂。

EP-B 240904描述了通过挤出含活性成分的聚合物熔体制备固体药物制剂的方法，使用的聚合物是N-乙烯吡咯烷酮的均聚物或共聚物。

然而，此方法的根本问题是一方面形成基质的聚合物在加工温度下热塑性是足够的，或通过加入增塑剂而变得可加工，但是另一方面导致药物制剂在通常的贮藏条件下稳定且不发生冷流(Cold flow)。

当要制备速释药物制剂时，此问题更难解决。为此目的，一般具体地讲，较低分子量、在消化液中快速溶解的聚合物是适宜的。但正是它们易于制备使最终药物制剂冷流。高分子量聚合物一般不带来速释性质并由于玻璃化转变温度(DIN 52324)较高，故不加增塑剂就很难挤出。

当通过熔体挤出法制备透明药物制剂时，又产生了另外的问题。

本发明的目的之一是制备非甾类止痛药的透明的速释制剂，该制剂可通过熔体挤出后成形以简单的方法制备并具有长的存放期。

我们发现此目的可通过本文开头定义的制剂达到。

适宜的本发明活性成分为具有解热和抗炎作用的非甾类止痛药，该药物也用于风湿症的治疗。

因此，适宜的活性成分是水杨酸的衍生物，如乙酰水杨酸，及其它有机酸的衍生物和吡唑衍生物以及它们的生理可接受的盐(如果存在)。因而，适宜的活性成分是芳基酸衍生物，如双氯高灭酸、甲苯酰吡酸或苯酰吡酸钠，及芳基丙基酸衍生物，如布洛芬，包括其对映体纯的S(+)-布洛芬和富集此对映体的外消旋物，及布洛芬、萘普生、苯氧苯丙酸、氟联苯丙酸或优洛芬的D,L-赖氨酸盐，或吲哚-及茚乙酸衍生物如消炎痛或苏灵大。适宜的吡唑衍生物的例子为安替比林、氨基安替比林、安乃近、异丙安替比林、保泰松或羟基保泰松。

优选的活性成分是布洛芬、乙酰水杨酸和优洛芬、苏灵大、消炎痛、氟联苯丙酸。

使用这些活性成分的混合物也是可能的。这些止痛药与咖啡因或可待因的混合物也是适宜的。

本发明的制剂含有如下成分：

作为组分a)，含有K值为30的N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物。该均聚物是易热溶的和易水溶的，“水溶”指在20℃至少0.5g，优选至少2g的聚合物溶解于(可能是胶体溶液)100g水中。该均聚物的制备是已知的。

适宜作为组分b)的为N-乙烯吡咯烷酮的水溶性共聚物。特别适宜的共聚物为乙酸乙烯基酯含量为10-50％的那些共聚物，特别优选由60％(重量)N-乙烯吡咯烷酮和40％(重量)乙酸乙烯基酯共聚合而成的那些共聚物。

适宜作为组分c)的为生理可耐受的钠盐和/或钾盐，也可以是其水合物的形式，例如醋酸钠、醋酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢二钠、氢氧化钾、氯化钠或氯化钾、三柠檬酸钠，其中优选醋酸钠，特别优选醋酸钠三水合物。

按照本发明选择成分a)、b)和c)的量的比例以便制剂包含下列成分的混合物：

a)40-99.5％(重量)，优选45-95％(重量)的成分a)，

b)0.25-59.75％(重量)，优选0.5-50％(重量)的成分b)，