[发明专利]新制剂

说明书

本发明领域

本发明涉及一种新单位剂量丁地去炎松(budesonide)，它的一种制剂以及它用于治疗鼻部疾病的用途。

本发明背景

糖皮质类固醇广泛用于治疗季节变应性鼻炎和全年性鼻炎。鼻内的糖皮质类固醇可减少包括水肿在内的鼻粘膜炎症。另外，还已知它们可阻止多形核细胞和单核细胞的募集、细胞因子的产生，以及防止维持治疗期间早期和晚期的鼻部反应。

已知用于鼻内的一种糖皮质类固醇为丁地去炎松，16α,17α-亚丁基二氧-11β,21-二羟孕-1,4-二烯-3,20-二酮。

最初固体丁地去炎松是用于加压计量吸入器(pMDI)的鼻内给药制剂中，从专用的鼻吸入器中释放。丁地去炎松的推荐的最大日用计量为400μg。然后制备从喷雾装置释放的鼻用喷雾剂，此制剂包含丁地去炎松的水悬浮剂。推荐的最大日用计量与pMDI制剂相同。第三种制剂为干燥粉剂。

鼻用的pMDI装置和含水的鼻用喷雾装置两者在开通时都能释放出一定单位剂量药物。例如，推荐的给药方案是每只鼻孔一次用药50μg计量单位剂量，一天四次，这样每天一共得到8个50μg计量。或者如果每天每只鼻孔分别给药两次，每次给予100μg计量单位剂量，可得到相同的每天总计量(400μg)，即每天4个100μg计量的总和。

令人惊奇的是，我们发现，丁地去炎松的计量单位剂量较前面所用量更低时，对鼻更为安全且有效。

本发明公开的内容

本发明提供了一种计量单位剂量治疗组合物，此组合物包含治疗上有效量约为小于40μg的丁地去炎松，上述组合物适用于对哺乳动物单剂量鼻内给药。

此计量单位剂量优选包括约16-40μg丁地去炎松。在本发明的优选实施方式中，此计量单位剂量包括约32μg丁地去炎松。

使用这一新的较低单位剂量，对于患者来说就有可能在此低单位剂量的同时仍保持有效。这种新的较低计量单位剂量对于患者也是方便的。令人惊奇的是，我们发现从鼻喷雾器释放的256μg和400μg计量每日用量效果是相同的。每天使用8次(每只鼻孔一次用两倍剂量，一天两次)32μg计量单位剂量丁地去炎松，可得到256μg计量每日单位剂量。使用256μg的每日量，一旦患者的症状减轻(根据患者和疾病的严重程度不同，这一现象可能在从治疗开始的12小时至7天出现)，则可将每日量减至128μg。给药方法优选每只鼻孔一次用两倍剂量药，一日一次，且优选早晨用药。某些情况下每日量甚至还可进一步减少，如减至64μg。即每只鼻孔一次给予单剂量，一日一次，仍选择早晨给药。

适宜的丁地去炎松的药学制剂是存在于含水载体中的粉碎丁地去炎松的悬浮剂。

因此，本发明也包括一种单位剂量(优选计量单位剂量)治疗组合物，该组合物包含治疗有效量为小于40μg的丁地去炎松，其中丁地去炎松为小颗粒，悬浮在含水介质中，上述组合物适用于对哺乳动物单剂量给药。

本单位剂量制剂优选包含约16-40μg丁地去炎松。在本发明的最佳优选实施方式中，丁地去炎松的量约为32μg。

另一方面本发明还包括一种悬浮剂，优选含水悬浮剂，它包含约0.6-0.7mg/ml(即约0.06-0.07％w/w)丁地去炎松。

另外本发明还包括，通过对哺乳动物给予40μg计量单位剂量或更少量的丁地去炎松来治疗哺乳动物的鼻部疾病的方法。

可根据本发明进行治疗的疾病包括

-季节过敏性鼻炎，即由豚草、白桦、雪松或其它植物的花粉引起的花粉病

-全年过敏性鼻炎，由尘螨(欧洲家刺皮螨和美洲家刺皮螨)、蟑螂和猫、狗及马之类的哺乳动物而致

-全年非变应性鼻炎

-鼻息肉，以及预防外科术后鼻息肉

-慢性鼻窦炎(sinusitis)

-复发性鼻窦炎(sinusitis)

为了形成具最小凝聚倾向的稳定悬浮剂或形成沉积物，本制剂中也可包括增稠剂。适宜的增稠剂有微晶纤维素、羧基甲基纤维素钠、黄原胶、卡波姆(carbomer)、瓜耳树胶和羟丙基纤维素。增稠剂约占制剂的0.1-0.3％w/w。优选微晶纤维素和羧基甲基纤维素钠约占制剂的0.5-2.5％w/w，黄原胶约占0.3-3％w/w，卡波姆约占0.1-2％w/w，瓜耳树胶约占0.3-2％w/w，羟丙基甲基纤维素约占0.5-3.0％w/w。

也可添加使悬浮剂等渗的试剂。例如右旋糖、甘油、甘露糖醇、氯化钠和氯化钾。