[发明专利]联苯基异噁唑磺酰胺的制备方法

说明书

本申请对临时美国专利申请序列号60/011974(申请日1996年2月20日)要求优先权，在此结合到本发明中作为参考。

本发明范围

本发明涉及制备联苯基异噁唑磺酰胺及其中间体的方法。本发明也涉及通过这些方法制备的新中间体。通过本方法制备的联苯基异噁唑磺酰胺是尤其用于治疗高血压的内皮素(endothelin)拮抗剂。

本发明简述

本方法能制备下式Ⅰ的联苯基磺酰胺、其对映体、非对映体及其盐，优选药学上可接受的盐：其中所述联苯基的苯环可独立是未取代的或被一个或多个取代基团取代。对于所述联苯基而言，优选的取代基团包括在此描述的基团R¹¹至R¹⁴，尤其是当该联苯基为2-联苯基时，基团在4’位。本发明优选方法能制备下式Ⅰa的化合物：其对映体和非对映体及其盐，优选其药学上可接受的盐。在全篇说明书中，上述符号定义如下：

X和Y其中一个是N则另一个是O；

R¹、R²、R³和R⁴各自直接连接于环碳原子上并各自独立为：

(a)氢；

(b)烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳氧基、芳烷基或芳烷氧基，其中任何基团均可用Z¹、Z²和Z³取代；

(c)卤代；

(d)羟基；

(e)氰基；

(f)硝基；

(g)-C(O)或-C(O)R⁵；

(h)-CO₂H或-CO₂R⁵；

(i)-Z⁴-NR⁶R⁷；

(j)-Z⁴-N(R¹⁰)-Z⁵-NR⁸R⁹；或

(k)R³和R⁴也可以共同为亚烷基或亚链烯基，其中任何一个可用Z¹、Z²和Z³取代，与它们所连接的碳原子共同组成4-至8-元饱和、不饱和或芳族环；

R⁵是烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基或芳烷基，其中任何基团均可用Z¹、Z²和Z³取代。

R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰各自独立是

(a)氢；或

(b)烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基或芳烷基，其中任何基团均可用Z¹、Z²和Z³取代；或

R⁶和R⁷可共同为亚烷基或亚链烯基，其中任何一个可用Z¹、Z²和Z³取代，与它们所连接的氮原子共同组成3-至8-元饱和或不饱和环；或R⁸、R⁹和R¹⁰中的任何两个可共同为亚烷基或亚链烯基，其中任何一个可用Z¹、Z²和Z³取代，与它们所连接的原子共同组成3-至8-元饱和或不饱和环；

R¹¹、R¹²、R¹³和R¹⁴各自独立是

(a)氢；

(b)烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳氧基、芳烷基或芳烷氧基，其中任何基团均可用Z¹、Z²和Z³取代；

(c)杂环、取代杂环或杂环氧代；

(d)卤代；

(e)羟基；

(f)氰基；

(g)硝基；

(h)-C(O)H或-C(O)R⁵；