[发明专利]用作镇痛剂的异喹啉

说明书

发明领域

本发明涉及可以用作镇痛剂的化合物。

发明背景

许多哺乳动物和两栖类起源的内源肽都与特异性类鸦片受体结合，引起与典型的麻醉药鸦片制剂类似的镇痛反应。已经表明，许多不同类型的类鸦片受体共同存在于高等动物中。例如参见W.Martin等，J.Pharmacol.Exp.Ther.,197，第517页(1975)；和J.Lord等，Nature(伦敦)，257，第495页(1977)。已经鉴定出三种不同类型的类鸦片受体。第一种受体μ表现出对于脑啡肽样肽的鉴别亲和性。第二种受体δ表现出对于吗啡和其它多环生物碱较高的选择性。第三种受体κ表现出对或者以上两种配体相同的亲和性和对强啡肽的优先亲和性。一般来说，μ受体似乎更涉及镇痛作用。δ受体似乎涉及行为作用，尽管δ和κ受体也可以介导镇痛。

每种类鸦片受体当与鸦片制剂结合时，引起该类型受体特有的特异性生物学反应。当鸦片制剂激活一种以上的受体时，影响每种受体的生物学反应，由此产生副作用。鸦片制剂特异性和选择性越低，给与该鸦片制剂引起较强副作用的机会越大。

在现有技术中，鸦片制剂、类鸦片肽及其类似物或者不能表现出对它们结合的受体类型或受体的特异性和选择性，或表现出有限程度特异性和选择性。

镇痛类鸦片的主要作用部位是中枢神经系统(CNS)。常规的麻醉性镇痛药一般是相当疏水的，因此极适于渗透诸如血脑障碍之类的脂质膜。由于这种物理能力，镇痛剂倾向于与脑内中枢神经系统中的类鸦片受体结合，然而，它们不必与同源受体亚型结合。这种结合引起医学上不良的副作用发生。

鸦片制剂可以引起严重的和潜在的致死副作用。与中枢神经系统受体的非特异性相互作用引起诸如呼吸窘迫、耐受性、身体依赖能力和加速的(precipitated)脱瘾性脑综合症的副作用。参见K.Budd,InInternational Encyclopedia of Pharmacology and Therapeutics；N.E.Williams和H.Wilkinson,Eds.,Pergammon：(牛津)，112，第51页(1983)。因此，由于与类鸦片镇痛剂相关的那些副作用影响中枢神经系统，预期主要通过外周神经系统中的类鸦片受体起作用的类鸦片镇痛剂不引起类似的不想要的副作用。

迄今为止，已知发挥外周镇痛作用的较少几类的药剂中的一类是非甾体抗炎药剂，诸如阿斯匹林、异丁苯丙酸和ketorolac。这些药剂不与类鸦片受体相互作用，但已知抑制环氧合酶并减弱前列腺素的合成。这些弱镇痛剂没有中枢介导的副作用，但它们可以引起其它副作用，诸如胃肠道溃疡。

因此，需要可以实际影响外周神经系统并因此通过实际防止不想要的副作用发生而克服常规鸦片制剂的某些缺点的类鸦片镇痛剂。

因此需要提供类类鸦片样肽，它们在外周神经系统上起作用，但实际避免了与常规外周作用的镇痛剂有关的不想要的副作用。

也需要可以口服的类鸦片镇痛剂。

发明概述