[发明专利]愈合方法的控制

说明书

本发明的范围

本发明涉及利用已知的药学活性化合物生产用于控制体内伤口愈合过程，尤其是预防因物理性创伤包括损伤、手术和烧伤，以及炎症引起的粘连，和/或瘢痕组织形成的药物；并且还涉及用于控制体内伤口愈合过程的药物。

本发明的背景

人体的许多器官的相对可动性是发挥最佳功能的前提条件。从这个意义上说，这些器官能够相对于邻近器官和/或相对于容纳这些器官的体腔移动或滑动显得非常重要。例如，如果食管、胃、肠、肝和泌尿生殖器官不能相对于邻近器官及腹壁和隔膜作哪怕是最小部分的移动，就会出现功能紊乱，如呼吸运动受限，腹内结构的运动受阻，肠梗阻和/或不育症。

如果器官受到物理性创伤如损伤、手术、烧伤或电击，或者经历某种病因引起的炎症，伴随着愈合和炎症过程的一个不可避免的后果就是形成粘连和瘢痕组织，这自然就限制了上述的器官移动。

粘连和瘢痕组织的形成是由于物理性创伤或病理性炎症后形成纤维蛋白-血小板网，以及随之而来的肉芽组织修复和取代该网而引起的。

在创伤早期阶段或作为炎症的结果而形成的纤维蛋白-血小板网的复杂而又极度不规则的结构对任何创伤愈合方法的成功与否具有重要的意义。任何身体结构，特别是丝和膜(无论是模糊还是清晰地构型)都作为肉芽组织入侵的向导。根据以上描叙的机理，这种新形成的组织最终被修复为瘢痕组织，构成纤维丝或膜。这种侵袭性肉芽组织细胞实际上并不能完全取代原来的细胞，因而这种组织无法再生，仅仅是修补而已。对于皮肤和粘膜都是如此，包括体腔表面的粘膜，以及其它结构如肌肉、腱和神经。此外，这样形成的瘢痕组织随着时间的推移会收缩再收缩，使受损区域结构破坏和变形。

即使只有几个肉芽组织细胞(包括血管原性细胞)引起的纤维蛋白丝增生和侵入都往往足以导致粘连形成。血凝部位纤维蛋白-血小板网中的各个纤维蛋白丝的方向、密度和排列提供了信息，并确定了肉芽组织细胞以及特殊细胞如神经鞘细胞入侵采取的途径。细胞外纤维蛋白可以沉积、粘附到邻近结构并在邻近结构之间建起异常的桥。

因此，纤维蛋白-血小板网的结构在引导肉芽组织入侵，由此形成粘连和瘢痕组织方面具有关键作用。现有技术

欧洲专利申请EP 0 051 354描述了一种由多糖脱乙酰壳多糖包被并可附有抗血栓剂肝素的多聚底物。

美国专利号5,116,824描述了包含N-酰基脱乙酰壳多糖和胶原的复合材料，适合用作伤口敷料。可以加入肝素作为抗血栓剂。

现有技术文献尚未涉及本文所述的预防因物理性创伤或损伤、手术或病理性炎症后引起的粘连和/或瘢痕组织形成的装置的用途。甚至，凝血酶抑制剂，尤其是低分子量凝血酶抑制剂的使用也未提及。

而且，既未公开也未提示纤维蛋白溶解剂和多糖的联合使用具有潜在的预防粘连和/或瘢痕组织形成中的作用。

本发明的公开

目前，我们惊奇地发现，凝血酶抑制剂能明显抑制或预防因物理性创伤或病理性炎症后引起的粘连和/或瘢痕组织形成，因而可以用于体内的伤口愈合过程的控制。

根据本发明的第一个方面，提供了凝血酶抑制剂在生产用于控制体内伤口愈合过程的药物中的用途。

尤其是，我们发现凝血酶抑制剂可用于抑制或预防由于物理性创伤或病理性炎症而引起的与纤维蛋白相关的粘连和/或瘢痕组织形成。

所谓“与纤维蛋白相关的粘连”系指如上文所述的因物理性创伤或病理性炎症后建立的纤维蛋白-血小板网(即纤维蛋白和细胞包括血小板形成的网)而引起的粘连。

我们发现凝血酶抑制剂可用于抑制或预防由于各种物理性创伤而引起的与纤维蛋白相关的粘连和/或瘢痕组织的形成，这些创伤包括：对皮肤或内部器官的物理性损伤及事故性损伤；手术，包括腹腔镜检手术、常规胃肠道和妇科切开手术、肿瘤手术、矫形手术(如骨折的治疗，修复术中的植入法，腱、肌肉和韧带手术)、神经外科、心及胸腔手术或创伤手术和导管插入；灼伤，包括烧伤；化学性创伤，包括因接触腐蚀性、酸性或碱性物质引起的损伤，以及电击等。

此外，我们发现凝血酶抑制剂可用于抑制或预防由于病理性炎症(包括各种病症如类风湿性疾病、全身性炎症反应和自身免疫性疾病产生的炎症)而引起的与纤维蛋白相关的粘连和/或瘢痕组织的形成。

根据本发明的另一个方面，提供了抑制或预防与纤维蛋白相关的粘连和/或瘢痕组织的形成的方法，该方法包括对需要此种抑制或预防的病人给予凝血酶抑制剂。

在手术或病理性炎症的情况下，可以选择在手术或发病前后的适当时机“给药”。