[发明专利]丙戊酸金属盐缓释片剂

说明书

技术领域

本发明涉及丙戊酸金属盐缓释片剂。

发明背景

丙戊酸钠(即2-丙基戊酸钠)是广泛用于治疗癫痫症和预防癫痫发作的有用药物。药物在血中的有效浓度一般在50-100μg/ml之间。由于丙戊酸钠的生物半衰期较短，因此需要每日投药3次以保持有效的血中浓度。这样短的投药间隔对患者而言是很麻烦的，人们已进行了许多努力以开发丙戊酸钠缓释制剂，并已有几种制剂上市。然而，丙戊酸钠需以达1200mg的较高日剂量投药。此外，它是水溶性的和高吸湿性的。因此，用常规技术制成的缓释片剂包含较大比例的阻释剂等，而这会增加单个片剂的重量且并非总能令人满意。

目前已有一些关于丙戊酸钠的缓释片剂的技术方案。

例如，已知的有用乙基纤维素作为粘合剂从丙戊酸钠与硅铝酸镁的混合物制备颗粒并接着制备缓释片剂的方法(JP-A-62-81309)和在Eudragit(甲基丙烯酸共聚物)与丙戊酸钠的混合物中添加丙戊酸(乙基纤维素已溶解在其中)混合后制粒并制备片剂的方法(JP-A-60-41610)。然而，根据这些技术，难以长时间地保持丙戊酸钠在血中的浓度。

JP-A-8-26977揭示了适用于一般药物的控释口服制剂，该制剂包含用控溶膜包衣的含药物的芯子，所述控溶膜包含水不溶性成膜剂与肠溶性成膜剂的混合物。JP-A-8-26977揭示了一种用作为水不溶性成膜剂的乙基纤维素与作为肠溶性成膜剂的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物的混合物制成的控释口服制剂。然而，由作为一个整体的说明书进行判断，该发明涉及这样的颗粒或粉末：其包衣不会在胃和小肠的前段溶解并释放出药物，但会在pH较高的消化道的后段(即小肠的后段和大肠)迅速溶解并释放出药物。因此，它与本发明不仅在发明目的上不同，而且在乙基纤维素与甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物的优选混合比上也不同  

另外，JP-A-4-235914揭示了一种用含乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素(它是一种水溶性共聚物)的涂层剂对含丙戊酸钠的片芯进行包被的方法。

本发明的发明者先前曾发明了一种丙戊酸钠缓释片剂，该片剂具有含丙戊酸钠的片芯，片芯表面有一层用含分散在乙基纤维素中的轻质二氧化硅的涂层剂包被的包衣(JP-A-6-40899)。缓释片剂具有令人满意的缓释性能，在用日本药典规定的第一溶液和第二溶液进行的溶出度试验中，其溶出速率基本上不受pH变化的影响。然而，也观察到几例含控释包衣的缓释片剂，在通过消化道(胃)时，在透过缓释包衣层的酸性液体的作用下，丙戊酸从丙戊酸钠中释出，释出的丙戊酸溶解和侵蚀包衣。若在进食后，在活跃的蠕动过程中服用片剂，则包衣可能受膳食的影响而被破坏，从而加速丙戊酸钠的溶出。在这种情况下，缓释片剂不能保持较佳的血中浓度。

本发明者对可每日投药一次且不受膳食影响的缓释片剂继续进行了深入的研究，发现含乙基纤维素和甲基丙烯酸共聚物的包衣不会在丙戊酸中溶解。在该发现的基础上进行了进一步的研究，结果发现，用含均匀分散在乙基纤维素和甲基丙烯酸共聚物中的轻质二氧化硅的涂层剂在含丙戊酸钠的片芯上进行包衣而得到的片剂较小型，即使在酸性液体中和在膳食的影响下，也非常稳定并具有令人满意的缓释性能。本发明是在该发现的基础上完成的。

发明的揭示

本发明涉及一种丙戊酸金属盐缓释片剂，该片剂的芯子含丙戊酸金属盐，片芯表面有一层含分散在乙基纤维素与甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(以下称“甲基丙烯酸共聚物”)的混合物中的轻质二氧化硅的包衣。

本发明还涉及一种具有二层包衣的丙戊酸金属盐缓释片剂，该片剂系在上述片剂的表面还有一层含分散在乙基纤维素中的轻质二氧化硅的包衣。

下面对本发明进行详细的说明。对可在本发明中使用的丙戊酸金属盐片剂的芯子无特别限制，可直接使用用常规技术制得的任何片剂。这些片剂例如可用以下方法制成：加入添加剂(如载体、粘合剂等)，将它们混合，用常规方式将混合物成粒，再添加合适的润滑剂和将混合物压型。这些添加剂用来改善成型性能，调节颗粒大小和防止受潮。