[发明专利]含有VX478之类的HIV蛋白酶抑制剂并含维生素E－TPGS之类的水溶性维生素E化合物的组合物

说明书

本发明涉及含有HIV蛋白酶抑制的新型药物制剂及其在医药治疗方面的应用，该制剂具体包括3S-[3R^*(1R^*,2S^*)]-[3-[[(4-氨苯基)磺酰基](2-甲丙基)-氨基]-2-羟基-1-苯甲基)丙基]氨基甲酸四氢-3-呋喃基酯(也称之为VX478或141W94)和维生素E。

本发明属于药物科学领域，特别是药物输送领域，具体涉及HIV蛋白酶抑制剂的输送。

HIV蛋白酶的抑制剂具有对抗人免疫缺损病毒(HIV)，即获得性免疫缺损综合症(艾滋病)及相关病症(如艾滋病相关复合症(ARC))的发病因子的很强活性。抑制蛋白酶的化合物之例子包括公开于下述专利文献中的化合物：WO94/05639,WO95/24385,WO94/13629,WO92/16501,WO95/16688,WO/US94/13085,WO/US94/12562,US93/59O38,EP541168,WO94/14436,WO95/09843,WO95/32185,WO94/15906,WO94/15608,WO94/04492,WO92/08701,WO95/32185，和US Patent No.5,256,783，特别是(S)-N(αS)-((1R)-2((3S,4aS,8aS)-3-(叔丁基氨基甲酰基)八氢-2-(1H)-异喹啉基)-1-羟乙基)苯乙基)-2-喹那啶氨基琥珀酰胺单甲磺酸酯(saquinavir)、N-(2(R)-羟基-1(S)-2,3-二氢化茚基)-2(R)-(苯甲基)-4(S)-羟基-5-[1-[4-(3-吡啶甲基)-2(S)-(N-叔丁基氨基甲酰基)哌嗪基]]戊酰胺(indinavir)、10-羟基-2-甲基-5-(1-甲乙基)-1-[2-(1-甲乙基)-4-噻唑基]-3,6-二氧-8,11-二(苯甲基)-2,4,7,12-四氮杂十三烷-13-酸、5-噻唑甲基酯(ritonavir)、(N-(1,1-二甲基)十氢-2-[2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-(苯硫基)丁基]-3-异喹啉甲酰胺单甲磺酸酯(nelfinavir)及相关化合物。

尤其是下式(Ⅰ)结构所示的3S-[3R^*(1R^*,2S^*)]-[3-[[(4-氨苯基)磺酰基](2-甲丙基)-氨基]-2-羟基-1-苯甲基)丙基]氨基甲酸四氢-3-呋喃基酯，[(3-(S)-N-(3-四氢呋喃氧羰基)氨基-1-(N,N,-异丁基-4-氨基苯磺酰)氨基-2-(S)-羟基-4-苯基丁烷，4-氨基-N-(2(R)-羟基-4-苯基-3-(S)-(四氢呋喃-3-(S)-基氧羰基氨基)丁基)-N-异丁基苯磺酰胺(也称之为VX478或141W94)。

公开于WO94/05639(列入本文作为参考)的式(Ⅰ)化合物，是一种特别有效的HIV-1和HIV-2抑制剂，因此特别优选该式(Ⅰ)化合物。

一种HIV蛋白酶抑制剂可能有很强抗HIV作用，但当然一个基本条件是，在施用于患者时，该HIV蛋白酶抑制剂以足以产生治疗效果之量和持续时间到达作用部位，而又不致于引起过强的、不可避免的毒性。因此和其它药品一样，所述HIV蛋白酶抑制剂的生物药效率需加以测定，以便推断出为其安全性符合上述标准需给患者之药量。

有关“生物药效率”的定义可在“药物学”(Remington,17th Ed.,P1424)一书中找到，现摘引如下，

“生物药效率是表示从施药剂型到达总循环的药物输送时间(速度)和总量(程度)之度量的绝对术语”

影响药品生物药效率的因素很多。药品在被吸收之前必需首先进入溶液，因此关键因素是药品的溶解速度。一般类型的药品中HIV蛋白酶抑制剂物理性能差，溶解性和润湿性均低，因而溶解速度很慢。因此此种药物的单纯片剂或胶囊生物药效率很低，为达到治疗效果所需用药量很高。

现有口服HIV蛋白酶抑制剂制剂是粉末形式或片剂。但由于上述原因，这些口服制剂中的HIV蛋白酶抑制剂一般溶解性较差，因此生物药效率差。例如式(Ⅰ)化合物在室温下水溶解性只有0.095mg/ml，并且随pH值的变化也不明显(图1)，此外，式(Ⅰ)化合物润湿性也差。因此用标准配制技术来配制该化合物很困难，而且无论什么情况下其生物药效率均很低。

因此为了赋予很多优点，例如低量施药而能达到同样治疗效果，用较少给药次数而所需剂量较小，以改善患者的顺应性等，对HIV蛋白酶抑制剂的生物药效率加以改进是本领域一个重要目标。