[发明专利]EPROSARTAN二水合物及其制备和制剂方法

说明书

                    发明领域

本发明涉及药物活性化合物，其制备方法，含有该化合物的组合物以及使用该化合物治疗哺乳动物，特别是人的某些疾病的方法。更具体说，本发明涉及(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸单甲烷磺酸酯二水合物、制备所述化合物的湿式造粒方法、含有这种化合物的组合物、以及使用(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸单甲烷磺酸酯二水合物阻断血管紧张肽Ⅱ(AⅡ)受体，和治疗高血压、充血性心力衰竭和肾衰竭的方法。

                    发明背景

已知化合物(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸单甲烷磺酸酯被称作“Eprosartan”，所述化合物是1993年2月9日批准的美国专利5,185,351(专利’351)的主体。这个专利在实施例41中公开了制备(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸单甲烷磺酸酯的无水形式的方法。另外，专利’351公开了配制(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸单甲烷磺酸酯的常规技术，实施例108-111专门详述了某些制剂的制备方法。此化合物被提出可用在阻断血管紧张肽Ⅱ受体，用来治疗高血压、充血性心力衰竭和肾衰竭。

令人意外地发现，在制备固体形式(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸单甲烷磺酸酯的无水形式的湿式造粒法过程中，就地形成所述化合物的二水合物形式。此外，还发现，用酸的水溶液进行EPROSARTAN无水形式的重结晶可以得到其二水合物。二水合物与该化合物相应的无水形式相比，在固体剂型下具有更好的紧密性。当(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸单甲烷磺酸酯用于药用进行配制时这是特别重要的。

                    发明概要

本发明提供一种新型二水合物形式的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸单甲烷磺酸酯，特别是用于治疗表明发生了血管紧张肽Ⅱ受体阻断的疾病(比如用于治疗高血压、充血性心力衰竭和肾衰竭)的药物组合物。

本发明也提供在(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸单甲烷磺酸酯的无水形式进行湿法造粒时制备(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸单甲烷磺酸酯二水合物的方法。

本发明的另一方面提供了通过在酸的水溶液中，特别是在甲磺酸水溶液进行(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸单甲烷磺酸酯的无水形式重结晶时制备(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸单甲烷磺酸酯二水合物的方法。

                    附图简述

图1、3和5分别表明(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸单甲烷磺酸酯无水形式的差示扫描量热法(DSC)温度自记曲线、热重量分析(TGA)图和粉末X射线衍射(XRD)图。

(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸单甲烷磺酸酯的无水形式在约250℃附近表现出单一的热活动，即熔融吸热并伴随失重，这告诉我们，在熔融之后发生药物的分解(图1)。在TGA分析(热重量分析)〔图3〕中，在熔融之前没有观察到明显的失重，这表明该化合物不含有大量的表面吸附水和/或残留的溶剂。粉末X射线衍射图(图5)表现出特征性的衍射线条，相当于7、14、18.9、22.2和29度的2θ值。

图2、4和6分别表明(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸单甲烷磺酸酯二水合物的差示扫描量热法(DSC)温度自记曲线、热重量分析(TGA)图和粉末X射线衍射(XRD)图。