[发明专利]以蓖麻油为基础的阿凡曼菌素或米尔倍霉素的注射制剂、其制备以及蓖麻油的相关应用

说明书

本发明涉及新的以蓖麻油为基础的动物用的阿凡曼菌素或米尔倍霉素的注射制剂。

EP-A 146 414公开了异阿凡曼菌素的注射制剂。此制剂含有由丙二醇和甲醛缩甘油以60∶40的体积比组成的混合溶剂。已知丙二醇在一定浓度下会产生局部不可耐受性(参见：B.Kruss，ActaPharm.Technol.35(4)(1989)187-196)。也可造成水溶性的生物活性化合物异阿凡曼菌素沉淀在施药位置周围的组织上。因此在应用相应的制剂时可在注射位置观察到显著的肿胀和组织的不相容性。其中有部分在几周后才能恢复原状。

EP-A 393 890公开了具体的阿凡曼菌素注射制剂。它们是以芝麻油和油酸乙酯体积比为90∶10为基础的油性制剂。此制剂是可耐受的，但其缺点是，在4℃冰箱中放置几天后就生成絮状沉淀。

EP-A 45 655公开了阿凡曼菌素的其它注射制剂。所描述的制剂含有较高的乳化剂份额并在一些情况下是非常不可耐受的。

含有Triacetin(甘油三乙酸酯)的阿凡曼菌素的注射制剂在EP-A 413 538中曾有描述。在EP-A 535 734中描述了以甘油三乙酸酯和氢化的蓖麻油为基础的阿凡曼菌素注射制剂。

其它的用于米尔倍霉素和阿凡曼菌素的注射制剂在EP-A 525307中曾有描述。制剂是这样配制的，在其中将甘油三硬脂酸酯与活性化合物熔化和与油状中性的甘油三酯混合和采用例如甲基纤维素和盐进行乳化。这样得到的微乳液的平均粒度在25μm和300μm之间。

本发明的主题是以蓖麻油为基础的阿凡曼菌素或米尔倍霉素的注射制剂。

制剂优选含有：

1.活性化合物0.1至10％(重量)

2.蓖麻油15至50％(重量)

3.由一元或多元醇的植物或合成的脂肪酸酯、脂肪族或芳香族醇、环状碳酸酯组成的系列的浓度为30至85％(重量)的一种或多种共溶剂。

4.任选地还有其它的助剂。

本发明的制剂对活性化合物具有突出的溶解性。

蓖麻油的高粘度可通过加入中等链长的甘油三酯或丙二醇辛酸酯/癸酸酯或油酸乙酯调节成所需的低值。此外可通过加入较小体积的疏水溶剂如苯甲醇，丙二醇或亚丙基碳酸酯在保持单相体系的情况下改进活性化合物的溶解度，进一步降低粘度和改进活性化合物的生物利用度。这新的制剂具有极好的高可耐受性和显示高的生物利用度。

在本发明的制剂中用的活性化合物是已知的。

阿凡曼菌素是从微生物Streptomyces avermitilis中作为微生物的代谢产物而分离出的(US-Pat.4 310 519)并可基本上以由8个组分A_1a，A_1b，A_2a，A_2b，B_1a，B_1b，B_2a和B_2b组成的混合物存在。(I.Putter et al.Experentia 37(1981)S.963，Birkhuser Verlag(Schweiz))。此外合成的衍生物，尤其22，23二氢阿凡曼菌素B₁(异阿凡曼菌素)也具有意义(US-Pat.4 199569)。米尔倍霉素B-41 D是通过发酵从Streptomyceshygroscopicus分离出来(参见“ Milbemycin：Discovery andDevelopment”I.Junya等人，Annu.Rep.Sankyo Res.Lab.45(1993)，S.1-98，JP-Pat.8 378 549；GB 1 390336)。