[发明专利]3－[(1,2,3,4－四氢异喹啉－2－基)甲基]－8－氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物,其制备方法以及在疾病治疗中的应用

说明书

本发明涉及通式(Ⅰ)表示的化合物其中

R₁,R₂和R₃相互独立，各自表示氢或卤原子或羟基，(C₁-C₄)烷基或(C₁-C₄)烷氧基，

R₄表示氢或卤素原子或(C₁-C₄)烷基，2-甲氧基乙氧基，(C₁-C₆)烷氧基，(C₃-C₆)环烷基甲氧基或苯甲氧基，

或者R₃和R₄一起形成亚甲二氧基，

当Z表示一个氧原子或两个氢原子，以及

当Z表示氧原子时R表示乙氧基，或者R表示任选地由一个或多个卤原子或(C₁-C₄)烷基，(C₁-C₄)烷氧基或氨基取代的苯基。

本发明化合物可以两种不等同的几何异构体的形式存在，即：α异构体即内型异构体；β异构体即外型异构体。在被称为“椅式”构象的哌啶环构象中，α异构体中的连接两个杂环的CH₂基处于直立键位置；β异构体中的连接两个杂环的CH₂基处于平伏键位置。本发明化合物既可以碱形式存在，也可以酸加成盐的形式存在。

特别优选的化合物为通式中R₄表示烷氧基以及R表示任选取代的苯基的化合物。

根据本发明，通式(Ⅰ)化合物可按下列流程表示的方法制备。

根据流程1，式(Ⅱ)3-氧代-8-氮杂杂环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯与硫内鎓盐，例如三甲基氧化锍盐、在惰性溶剂，例如二甲亚砜中，在0到40℃的温度下反应。

使得到的式(Ⅲ)环氧化物通过与Lewis酸，例如三氟化硼醚合物，在惰性溶剂，例如甲苯，在0到40℃的温度下反应，转化成式(Ⅳ)醛。

然后通过使式(Ⅳ)醛与混合的碱金属氢化物，例如氢硼化钠，在脂族醇，例如甲醇中，在0到20℃的温度下反应，还原形成式(Ⅴ)醇。

然后将通式(Ⅴ)醇的羟基转化成易变基团W，例如转化成甲苯磺酸酯基，三氟乙磺酸酯基，或卤代基，得到通式(Ⅵ)化合物。将其与通式(Ⅶ)的1,2,3,4-四氢异喹啉，其中R₁,R₂,R₃和R₄定义如上，在非质子传递溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺中，在碱，例如碳酸钾的存在下，在20到100℃的温度下反应，得到通式(Ⅰa)化合物，该化合物为其中Z表示氧原子，R表示乙氧基的通式(Ⅰ)化合物。

如果需要，在该方法的这个阶段，可通过硅胶柱层析或盐酸盐的微分结晶分离所得到的两种异构体。

为了制备其中R表示任选地被取代的苯基的通式(Ⅰ)化合物，可按已知方法，例如与浓硫酸反应使通式(Ⅰa)化合物脱保护，得到通式(Ⅷ)胺，使其与通式(Ⅸ)酰基氯，其中R定义如上，在氯化了的溶剂，如二氯甲烷中，在碱，如三乙胺的存在下，在20到40℃的温度下反应。

该反应得到了通式(Ⅰb)化合物，该化合物为其中Z表示氧原子，R表示任选地被取代的苯基的通式(Ⅰ)化合物。

如果需要，通过与混合的碱金属氢化物，例如氢化锂铝，在醚溶剂，例如四氢呋喃中，在0到60℃的温度下反应，可还原通式(Ⅰb)化合物，得到其中Z表示两个氢原子的通式(Ⅰc)化合物。作为一种方案，还原的通式(Ⅰb)化合物可通过使通式(Ⅷ)胺与通式(Ⅹ)卤化物，其中R定义如上，在非质子溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺中，在碱如碳酸钾存在下，在20到100℃的温度下反应而直接得到。

式(Ⅱ)3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯可从市场上得到。

按与J.Med.Chem.(1987),30,2208所述类似的方法可制备通式(Ⅶ)的取代的1,2,3,4-四氢异喹啉。

根据流程2，式(Ⅺ)8-(苯甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷3-甲酸乙酯与预先由三甲基铝制备的氨化二甲基铝和其中R₁,R₂,R₃及R₄定义如上的通式(Ⅶ)1,2,3,4-四氢异喹啉，在惰性溶剂，例如甲苯中，在0到100℃的温度下进行反应。